Os príons, os remédios em desenvolvimento, e as atualidades na Doença de Parkinson

entrevista de Bret S. Stetka, MD, com Maurizio Facheris, MD, MSc

Nota do Editor (no original em inglês): No local da 67a Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia, a Medscape sentou-se com Maurizio Facheris, MD, MSc, diretor associado sênior de programas de investigação da Fundação Michael J. Fox de Pesquisa para o Parkinson, para discutir os avanços na doença de Parkinson (DP).

May 08, 2015 - Medscape: Vamos começar com os tratamentos. Que áreas da investigação terapêutica na DP estão mais animadas neste momento?

Dr Facheris: Duas sextas-feiras atrás, foi divulgada a notícia de que Adamas Pharmaceuticals recebeu o status de medicamento único da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para a  amantadina de liberação prolongada, uma droga que eles estão desenvolvendo para tratar discinesia induzida por levodopa em pacientes com DP . Eu realmente acho que isso é uma grande notícia e vai ajudar a acelerar o desenvolvimento de medicamentos específicos para discinesia.

Pergunto-me onde o FDA veio com o ponto de corte que, para uma condição a ser considerada uma doença rara, deve afetar menos de 200.000 pessoas nos Estados Unidos. Fizemos uma avaliação, e fora dos cerca de 1 milhão de pessoas em os EUA com DP, cerca de 38% têm alguma forma de discinesia, de modo que já são 380 mil pessoas.

Um monte de empresas com investigação de drogas estão visando um melhor suprimento de levodopa. A NeuroDerm desenvolveu formulações líquidas de levodopa / carbidopa, suprida através de bombas de infusão que permitem a administração contínua e a manutenção dos níveis constantes dos medicamentos no sangue. Há também a formulação de levodopa inalado desenvolvido pela CIVITAS Therapeutics, agora adquiridos pela Acorda Therapeutics.

A sociedade canadense Cynapsus Therapeutics está a desenvolver uma formulação sublingual de apomorfina (um agonista de dopamina), e IntecPharma está a implementar uma pílula de levodopa de liberação prolongada, que iria libertar o fármaco durante cerca de 8 horas, e permitir a absorção mais controlada pelo duodeno. Finalmente, tanto o Impax Rytary® e Abbvie Duopa® (levodopa / carbidopa gel intestinal) já estão disponíveis nos Estados Unidos.

O objetivo de melhorar o fornecimento de levodopa e outras estratégias dopaminérgicas é reduzir as flutuações motoras e prevenir potencialmente o aparecimento de discinesia. Então, talvez o FDA esteja considerando estes novos desenvolvimentos em conta quando se considera a prevalência da discinesia. Independentemente disso, esta é realmente uma ótima notícia!

O composto de liberação prolongada da Adamas que eu mencionei, bem como pimavanserin do Acadia, um medicamento para reduzir psicose, são os únicos novos medicamentos para potenciais problemas relacionados com a DP que não são apenas diferentes formulações de medicamentos dopaminérgicos clássicos.

Medscape: Você provavelmente viu os dados [1] liberados esta semana em aducanumab (n.do t.:  human monoclonal antibody for Alzheimer's) , os primeiros anticorpos monoclonais dirigidos ao beta-amilóide em pessoas com doença de Alzheimer para demonstrar resultados positivos.Os anticorpos monoclonais contra a alfa-sinucleína estão sendo vistos na DP?

Dr Facheris: Sim, isso foi uma enorme notícia! Tão logo que divulgada, o nosso CEO escreveu-nos, dizendo: "Iste é grande." E sim, as pessoas estão olhando para terapias de base imunológica na DP.

Existem duas abordagens: uma é a imunoterapia ativa, em que você injeta uma pequena fração de alfa-sinucleína sintética, fazendo com que o organismo venha a produzir anticorpos contra a sinucleína. Esta é a abordagem que Affiris está adotando. Eles têm PD01A e o PD03A em desenvolvimento paralelo. A Affiris está testando ambas "vacinas" em duas populações diferentes de doenças que têm uma alta carga de alfa-sinucleína patologica, ou seja, DP e atrofia do sistema múltiplo.

Até agora, a PD01A demonstrou ser segura e bem tolerada na DP, mas a Affiris está à espera para ver os resultados da PD03A e os dados preliminares sobre a resposta de anticorpos para este composto antes de selecionar a melhor candidata para testar num ensaio clínico de fase 2 (eficácia).

E então você tem a imunoterapia passiva, que a Prothena Corporation está perseguindo. Neste caso, eles injetam anticorpos monoclonais diretamente em vez de induzir a produção. A vantagem da imunoterapia passiva é que você sabe a especificidade do anticorpo que você criou e a quantidade de anticorpo que você injetou em uma pessoa, mas você não pode prever se o corpo vai tolerar o anticorpo (potencial de resposta imunogênica). Com imunoterapia ativa, é difícil prever a resposta do corpo de alguém para gerar anticorpos contra a um alvo específico, mas a vantagem é que ela deve ser mais segura, porque é a resposta natural do organismo contra a proteína tóxica.

Nem tudo é simples, no entanto. A desvantagem com uma ou outra aproximação é saber se os anticorpos podem realmente entrar no cérebro e se ligarem aos aglomerados de sinucleína tóxicos.

A DP é um transtorno de prion?

Dr Facheris: Outra questão é o que estamos medindo quando olhamos para sinucleína, porque ela vem em tantas formas diferentes: oligômeros solúveis, dímeros, fibrilas, e acumuladas. Os métodos de detecção utilizados são principalmente para sinucleína total. Portanto, é difícil determinar qual tipo os anticorpos estão atacando.

Medscape: E aqui, você não pode correr para o mesmo problema que fazemos com a DA: perguntando se é ou não a sinucleína-amilóide, caso da DA – seja o próprio culpado patológico, ao invés de um subproduto de algum outro mecanismo patológico? Eu sei que a teoria do príon sugere que poderia ser a causa primária, correto?

Dr Facheris: Minha opinião sobre isso é que a comunidade está se movendo em direção a pensar que a sinucleína está realmente dirigindo a patologia na DP. E sim, o pensamento é que envolve toda essa teoria do tipo príon, a idéia de que a DP e outras doenças neurodegenerativas são causadas por proteínas deformadas que se propagam de neurônio para neurônio. Mais uma vez, nós não sabemos que tipo de sinucleína pode estar causando a doença. Mas nós pensamos que ou há uma comunicação de célula para célula, ou a sinucleína sai da célula e de alguma forma entra em outra.

Um agente de imagem que se liga à alfa-sinucleína in vivo, e mais especificamente que se liga a aglomerados, não só nos ajudaria a confirmar o diagnóstico de DP, mas também avaliar a carga patológica que uma pessoa com DP tem e sua distribuição. Iria também nos ajudar a avaliar se as terapias que têm como alvo esses aglomerados são capazes de impedir novos aglomerados de construir-se ou dissolver os já formados no cérebro, e, finalmente, se mostram o abrandamento ou estancamento da progressão da doença.

Uma outra coisa ganhando força é a biologia do LRRK2. Estamos perto de determinar a estrutura e função, e as empresas estão trabalhando para desenvolver inibidores da quinase de LRRK2 que eu acho poderia ser promissor.

Medscape: Algum pensamento final?

Dr Facheris: Há um trabalho muito promissor acontecendo na DP, que é muito emocionante. Na Fundação, nós trabalhamos com a academia, biotecnologia e farmacêutica, e nós gostamos de reunir empresas e fazer a bola rolar. Mas também gosto do momento de voltar a competir. Isso significa que nós realmente pavimentamos a estrada, e eles assumem e competem atraindo mais inovação. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: MedScape.

Volta para o Futuro contra Parkinson

Domenica 11 gennaio 2015 - É estranho ouvir de um jovem que teria, enfim, que encontrar-se desempregado. Seria um dos maiores sonhos para Maurizio Facheris: 40, Monterosso, que vive em Nova York há três anos e é diretor associado dos programas de investigação na "Michael J. Fox Foundation" para a pesquisa do Parkinson.

A fundação sem fins lucrativos, foi criada em 2000 pelo ator Michael J. Fox, a estrela célebre de "Back to the Future" que sofre da doença de Parkinson desde a idade de 29 anos, e é responsável por financiar pesquisas sobre a doença e tem a idéia "de fechar o mais rápido possível." É por isso que Maurizio e seus colegas de brincadeira (mas não muito), entre eles, dizem que querem com toda a brevidade ficarem desempregados, uma vez que esta teria encontrado uma cura para a doença de Parkinson.

Maurizio Facheris envolvido em fundos para pesquisa da "Michael J. Fox Foundation for Parkinson Research»

Neste ponto, a firmeza e o coração de Maurízio são sentidos: "Estou convencido de que, antes do fim da minha vida, uma cura para a doença de Parkinson chegará." Confessa que seus colegas o chamam de um "otimista patológico", visto o entusiasmo que sempre traz no que ele faz: "Nos últimos anos - disse - Eu tenho visto um progresso incrível. Desde a Fundação tornou-se a maior agência de financiamento privado do mundo para projetos de pesquisa sobre Parkinson, muitas novas propostas vão adiante de nós, mesmo antes de ouvir na TV ou ler nos jornais. Um dos nossos objetivos é o de acelerar o desenvolvimento de novas terapias. Por exemplo, em 2013, a Fundação financiou um projeto sobre o desenvolvimento de uma vacina contra uma proteína "tóxica" em pessoas com Parkinson, e no verão de 2014 foi concluída a primeira fase de testes clínicos comprovando ser segura e bem tolerada em humanos. E muitos outros projetos estão entrando em ensaios clínicos. Se tudo correr bem, em 2016-2017 podem ser novos medicamentos disponíveis para melhorar os sintomas da doença de Parkinson, mas estou convencido de que você vai se curar do Parkinson."

Chegando mais perto de Bergamo já que vive no exterior e recolhe as suas experiências ao redor do mundo: é por isso que nós fizemos o projeto "Bergamo sem fronteiras", organizado pela "L'Eco di Bergamo", em parceria com a Fundação Comunidade de Bergamo. Para aqueles que querem, você pode obter de graça por um ano a edição digital do jornal e contar a sua história. Para participar, escreva para bergamosenzaconfini@ecodibergamo.it ou clique aqui. (original em italiano, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: L'Eco di Bergamo.it.

Nunca torci tanto para ficarem desempregados!