Os príons, os remédios em desenvolvimento, e as atualidades na Doença de Parkinson

entrevista de Bret S. Stetka, MD, com Maurizio Facheris, MD, MSc

Nota do Editor (no original em inglês): No local da 67a Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia, a Medscape sentou-se com Maurizio Facheris, MD, MSc, diretor associado sênior de programas de investigação da Fundação Michael J. Fox de Pesquisa para o Parkinson, para discutir os avanços na doença de Parkinson (DP).

May 08, 2015 - Medscape: Vamos começar com os tratamentos. Que áreas da investigação terapêutica na DP estão mais animadas neste momento?

Dr Facheris: Duas sextas-feiras atrás, foi divulgada a notícia de que Adamas Pharmaceuticals recebeu o status de medicamento único da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para a  amantadina de liberação prolongada, uma droga que eles estão desenvolvendo para tratar discinesia induzida por levodopa em pacientes com DP . Eu realmente acho que isso é uma grande notícia e vai ajudar a acelerar o desenvolvimento de medicamentos específicos para discinesia.

Pergunto-me onde o FDA veio com o ponto de corte que, para uma condição a ser considerada uma doença rara, deve afetar menos de 200.000 pessoas nos Estados Unidos. Fizemos uma avaliação, e fora dos cerca de 1 milhão de pessoas em os EUA com DP, cerca de 38% têm alguma forma de discinesia, de modo que já são 380 mil pessoas.

Um monte de empresas com investigação de drogas estão visando um melhor suprimento de levodopa. A NeuroDerm desenvolveu formulações líquidas de levodopa / carbidopa, suprida através de bombas de infusão que permitem a administração contínua e a manutenção dos níveis constantes dos medicamentos no sangue. Há também a formulação de levodopa inalado desenvolvido pela CIVITAS Therapeutics, agora adquiridos pela Acorda Therapeutics.

A sociedade canadense Cynapsus Therapeutics está a desenvolver uma formulação sublingual de apomorfina (um agonista de dopamina), e IntecPharma está a implementar uma pílula de levodopa de liberação prolongada, que iria libertar o fármaco durante cerca de 8 horas, e permitir a absorção mais controlada pelo duodeno. Finalmente, tanto o Impax Rytary® e Abbvie Duopa® (levodopa / carbidopa gel intestinal) já estão disponíveis nos Estados Unidos.

O objetivo de melhorar o fornecimento de levodopa e outras estratégias dopaminérgicas é reduzir as flutuações motoras e prevenir potencialmente o aparecimento de discinesia. Então, talvez o FDA esteja considerando estes novos desenvolvimentos em conta quando se considera a prevalência da discinesia. Independentemente disso, esta é realmente uma ótima notícia!

O composto de liberação prolongada da Adamas que eu mencionei, bem como pimavanserin do Acadia, um medicamento para reduzir psicose, são os únicos novos medicamentos para potenciais problemas relacionados com a DP que não são apenas diferentes formulações de medicamentos dopaminérgicos clássicos.

Medscape: Você provavelmente viu os dados [1] liberados esta semana em aducanumab (n.do t.:  human monoclonal antibody for Alzheimer's) , os primeiros anticorpos monoclonais dirigidos ao beta-amilóide em pessoas com doença de Alzheimer para demonstrar resultados positivos.Os anticorpos monoclonais contra a alfa-sinucleína estão sendo vistos na DP?

Dr Facheris: Sim, isso foi uma enorme notícia! Tão logo que divulgada, o nosso CEO escreveu-nos, dizendo: "Iste é grande." E sim, as pessoas estão olhando para terapias de base imunológica na DP.

Existem duas abordagens: uma é a imunoterapia ativa, em que você injeta uma pequena fração de alfa-sinucleína sintética, fazendo com que o organismo venha a produzir anticorpos contra a sinucleína. Esta é a abordagem que Affiris está adotando. Eles têm PD01A e o PD03A em desenvolvimento paralelo. A Affiris está testando ambas "vacinas" em duas populações diferentes de doenças que têm uma alta carga de alfa-sinucleína patologica, ou seja, DP e atrofia do sistema múltiplo.

Até agora, a PD01A demonstrou ser segura e bem tolerada na DP, mas a Affiris está à espera para ver os resultados da PD03A e os dados preliminares sobre a resposta de anticorpos para este composto antes de selecionar a melhor candidata para testar num ensaio clínico de fase 2 (eficácia).

E então você tem a imunoterapia passiva, que a Prothena Corporation está perseguindo. Neste caso, eles injetam anticorpos monoclonais diretamente em vez de induzir a produção. A vantagem da imunoterapia passiva é que você sabe a especificidade do anticorpo que você criou e a quantidade de anticorpo que você injetou em uma pessoa, mas você não pode prever se o corpo vai tolerar o anticorpo (potencial de resposta imunogênica). Com imunoterapia ativa, é difícil prever a resposta do corpo de alguém para gerar anticorpos contra a um alvo específico, mas a vantagem é que ela deve ser mais segura, porque é a resposta natural do organismo contra a proteína tóxica.

Nem tudo é simples, no entanto. A desvantagem com uma ou outra aproximação é saber se os anticorpos podem realmente entrar no cérebro e se ligarem aos aglomerados de sinucleína tóxicos.

A DP é um transtorno de prion?

Dr Facheris: Outra questão é o que estamos medindo quando olhamos para sinucleína, porque ela vem em tantas formas diferentes: oligômeros solúveis, dímeros, fibrilas, e acumuladas. Os métodos de detecção utilizados são principalmente para sinucleína total. Portanto, é difícil determinar qual tipo os anticorpos estão atacando.

Medscape: E aqui, você não pode correr para o mesmo problema que fazemos com a DA: perguntando se é ou não a sinucleína-amilóide, caso da DA – seja o próprio culpado patológico, ao invés de um subproduto de algum outro mecanismo patológico? Eu sei que a teoria do príon sugere que poderia ser a causa primária, correto?

Dr Facheris: Minha opinião sobre isso é que a comunidade está se movendo em direção a pensar que a sinucleína está realmente dirigindo a patologia na DP. E sim, o pensamento é que envolve toda essa teoria do tipo príon, a idéia de que a DP e outras doenças neurodegenerativas são causadas por proteínas deformadas que se propagam de neurônio para neurônio. Mais uma vez, nós não sabemos que tipo de sinucleína pode estar causando a doença. Mas nós pensamos que ou há uma comunicação de célula para célula, ou a sinucleína sai da célula e de alguma forma entra em outra.

Um agente de imagem que se liga à alfa-sinucleína in vivo, e mais especificamente que se liga a aglomerados, não só nos ajudaria a confirmar o diagnóstico de DP, mas também avaliar a carga patológica que uma pessoa com DP tem e sua distribuição. Iria também nos ajudar a avaliar se as terapias que têm como alvo esses aglomerados são capazes de impedir novos aglomerados de construir-se ou dissolver os já formados no cérebro, e, finalmente, se mostram o abrandamento ou estancamento da progressão da doença.

Uma outra coisa ganhando força é a biologia do LRRK2. Estamos perto de determinar a estrutura e função, e as empresas estão trabalhando para desenvolver inibidores da quinase de LRRK2 que eu acho poderia ser promissor.

Medscape: Algum pensamento final?

Dr Facheris: Há um trabalho muito promissor acontecendo na DP, que é muito emocionante. Na Fundação, nós trabalhamos com a academia, biotecnologia e farmacêutica, e nós gostamos de reunir empresas e fazer a bola rolar. Mas também gosto do momento de voltar a competir. Isso significa que nós realmente pavimentamos a estrada, e eles assumem e competem atraindo mais inovação. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: MedScape.

Drogas potenciais para Parkinson demasiado tóxicas para usar

February 4th 2015 - Uma droga experimental para tratar a doença de Parkinson danificou os pulmões dos macacos, e é quase certo que faria o mesmo com as pessoas, relataram os pesquisadores na quarta-feira.

É incomum para revistas médicas informar sobre as drogas que fracassam, mas a maioria não fracassam, pois antes elas são cada vez mais testadas em seres humanos. Este relatório, publicado na revista Science Translational Medicine, ilustra as armadilhas do desenvolvimento das drogas.

A imensa planície científica que as potenciais drogas devem sobreviver antes de chegar a testes em humanos é apelidado o "Vale da Morte" - e esta droga uma vez promissora provavelmente tenha caído nela. Os Institutos Nacionais de Saúde estimam que mais de 90 por cento dos medicamentos experimentais nunca serão testadas em seres humanos.

Reina Fuji da farmacêutica Genentech Inc. e seus colegas estavam testando uma droga que interfere com um composto chamado repetições ricas em leucina quinase 2 (LRRK2). As mutações no gene que produz LRRK2 têm sido associados com a doença de Parkinson. As mutações parecem causar superprodução de LRRK2.

A idéia era fazer uma droga que reduzisse a superprodução de LRRK2. Parecia bom em camundongos. Mas, quando foi testado em macacos, a droga danificou seus pulmões.

Isso pode trazer para "um passivo de segurança crítica" para pacientes humanos, concluíram. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: NBC News.

A conexão genética judaica Ashkenazi(*) para a doença de Parkinson

SEPTEMBER 4, 2014 - Você conhece alguém que tem a doença de Parkinson (DP)? É provável - a doença neurodegenerativa afeta uma em cada 100 pessoas com mais de 60 anos de idade, e mais de 5 milhões de pessoas em todo o mundo. Hoje, existem medicamentos para aliviar os sintomas motores da doença, mas atualmente não existem tratamentos que podem retardar ou impedir a sua progressão.

Os investigadores acreditam que o Parkinson resulte de uma combinação de fatores genéticos e ambientais, e, nos últimos anos, os cientistas descobriram uma série de mutações genéticas associadas à doença. Em cerca de um por cento dos casos de DP, a doença pode ser ligada a uma mutação no gene LRRK2.

Embora isso possa soar como um número pequeno, a percentagem é muito mais elevada em determinadas populações. Na população judaica Ashkenazi, a mutação é responsável por 15 a 20 por cento dos casos de DP. É importante notar que nem todas as pessoas com uma mutação LRRK2 vão continuar a desenvolver Parkinson. Mas os pesquisadores acreditam que aprenderão mais sobre a genética do Parkinson através do estudo daqueles com e sem a doença podem ajudar o progresso de carro em direção a novos tratamentos para todas as pessoas com DP.

Um estudo global chamado Iniciativa da Progressão dos Marcadores do Parkinson (PPMI, sigla do inglês Parkinson’s Progression Markers Initiative) lançou esforços no início deste ano para saber mais sobre a genética da DP. Famílias que carregam uma mutação LRRK2 têm um papel vital a desempenhar neste estudo, e não há uma maneira fácil de se envolver. O estudo está à procura de voluntários que preencham um breve questionário para determinar se eles podem ser elegíveis para receber aconselhamento genético e testes do gene LRRK2, sem nenhum custo. PPMI está olhando para as seguintes pessoas para participar do estudo:

- As pessoas com doença de Parkinson que são de ascendência judaica Ashkenazi
- Pessoas que não têm Parkinson, mas estão relacionadas com alguém que não tem PD e que sejam de ascendência judaica Ashkenazi

Durante a última década, os estudos sobre a genética da doença de Parkinson têm revolucionado a busca de uma terapia que possa retardar ou parar a progressão da DP. Estudar as pessoas com Parkinson e seus familiares é essencial para ajudar os pesquisadores a identificar características genéticas que possam contribuir para DP. Participar da pesquisa genética PPMI ou compartilhá-la com a família e amigos faz de você um parceiro fundamental nesta missão. As visitas à Michaeljfox.org/ppmi/genetics começam hoje. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Religious Action Center of Reform Judaism.
(*) Judeus provenientes da Europa Central e Europa Oriental.

Ashkenazis podem ser chaves na luta contra o mal de Parkinson

July 4, 2014 - O Imperial College de Londres está recrutando judeus Ashkenazi a se voluntariar para a iniciativa de marcadores da progressão do Parkinson na ajuda para encontrar uma cura para a doença debilitante.

Os Judeus Ashkenazi estão sendo instados a assumir um papel de liderança em um novo estudo para encontrar uma cura para a doença de Parkinson, escreve Amy Hirst.

O Imperial College London participa da iniciativa internacional de marcadores da progressão do Parkinson (PPMI, sigla do inglês Parkinson’s Progression Markers Initiative), lançado pela Michael J. Fox Foundation. Estão pedindo para os judeus Ashkenazi se voluntariar para serem monitorados por cinco anos para ajudar a investigação sobre a mutação genética LRRK2, o que está diretamente relacionado com a condição debilitante.

O Dr. Nicola Pavese do Imperial College de Londres, que é co-investigador principal do estudo, disse: "Os indivíduos de ascendência Ashkenazi têm uma maior probabilidade de levar um gene ligado à doença de Parkinson do que pessoas da população em geral.

"Estudar as pessoas que carregam esse gene e que têm a doença de Parkinson ou que têm um parente de sangue com Parkinson é extremamente importante, pois nos ajudará a entender como a doença se desenvolve e progride."

O Parkinson resulta numa perda progressiva de células nervosas específicas no cérebro e afeta uma em cada 500 pessoas. Os tratamentos atuais só podem controlar a doença, que incluem tremor, rigidez muscular e lentidão de movimentos.

O Imperial College London espera matricular 500 pessoas que carregam a mutação LRRK2. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Jewish News.uk.

E, definitivamente: Essa doença é uma judiaria...

ju·di·a·ri·a 
(judio + -aria)

substantivo feminino

3. .Ato travesso. = DIABRURA, TRAVESSURA, PERRARIA

4. .Ato de troçar de alguém. = ESCÁRNIO, TROÇA

5. Maus tratos ou .ação cruel. = CRUELDADE, MALDADE

ju·di·ar - Conjugar
(judio + -ar)

verbo intransitivo

1. Judaizar.

2. Fazer diabruras; cometer judiarias.

Inibidor do LRRK2 pode ser a chave para o combate à doença de Parkinson, diz estudo da UAB

Qualquer avanço no tratamento seria bem-vindo no mal de Parkinson, pois não se vê avanço de medicamento eficaz desde a L-dopa foi desenvolvida há 50 anos.

O Rei está morto. Longa vida ao Rei!

June 10, 2014 - Uma enzima intimamente associada com formas genéticas da doença de Parkinson parece desempenhar um papel maior na sua progressão do que se pensava, afirmam pesquisadores da Universidade do Alabama, em Birmingham. A nova pesquisa oferece evidências encorajadoras de que as drogas para bloquear esta enzima, conhecida como repetições ricas em leucina kinase 2 ou LRRK2, poderia retardar - ou mesmo impedir – o desenvolvimento do Parkinson.

No estudo, publicado online na revista Proceedings, da Academia Nacional de Ciências em 9 de junho, pesquisadores da UAB eliminaram o gene para LRRK2 (pronuncia-se "larc dois") em ratos e combinaram os genes destes animais com modelos genéticos de Parkinson.

"Nós descobrimos que este ofereceu uma proteção muito boa sobre-expressão de uma proteína - alfa sinucleína - que é ligada à doença de Parkinson", disse Andrew West, Ph.D., autor principal do artigo e John A. e Ruth R. Jurenko Endowed professor em Neurologia da UAB.

O modelo genético utilizado no estudo UAB imita mais de perto a doença de Parkinson do que os outros modelos, mais frequentemente utilizados, o que sugere que a inibição LRRK2 em humanos poderia ajudar mais do que aqueles com as formas genéticas menos comuns.

"O conjunto de pacientes de Parkinson que podem se beneficiar de drogas LRRK2 pode ser maior do que se pensava", disse West.

O laboratório de West está trabalhando em estreita colaboração com outros baseados em Birmingham Southern Research Institute através do Alabama Drug Discovery Alliance para desenvolver rapidamente os inibidores LRRK2. Eles esperam chegar a testes em humanos já em 2015.

A doença de Parkinson afeta mais de um milhão de americanos. Os tremores, rigidez muscular e lentidão de movimentos são os sintomas mais comuns da doença. Estes sintomas são causados ​​por uma perda massiva de células na substantia nigra, a região do cérebro que ajuda a controlar o movimento. As células que morrem são preenchidos com pedaços de alfa-sinucleína, tornando-se o principal suspeito na doença de Parkinson.

O problema é que os pesquisadores não encontraram uma maneira de controlar os níveis de alfa-sinucleína diretamente.

"É uma proteína normal - na verdade, uma das proteínas mais altamente abundantes no cérebro - por isso não é fácil descobrir como bloquear a sua progressão em agregados que se espalham através do cérebro", disse West.

É por isso que os pesquisadores de Parkinson estão animados sobre a LRRK2. Em 2006, West demonstrou que todas as mutações conhecidas em LRRK2 aumentam a atividade LRRK2. Outros estudos mostraram que LRRK2 está bioquimicamente relacionada com alfa-sinucleína em várias formas.

Uma vez descobertas nos ratos, a idéia foi que o desenvolvimento de medicamentos para reduzir a atividade LRRK2 deva oferecer proteção contra os danos causados ​​pela alfa-sinucleína, de acordo com West.

Formas genéticas do mal de Parkinson que têm destacado envolvimento LRRK2 na doença são comuns em algumas populações, incluindo os de judeus Ashkenazi e do berbere Norte Africano, onde a presença do Parkinson é herdada em até 40 por cento dos casos.

"Mas isso cai drasticamente, dependendo da sua origem étnica", disse West. "Se você é de uma população europeia, branca, é mais da ordem de 2 a 3 por cento. Isso pode ser importante em estudos iniciais humanos para decidir quem deve primeiro usar drogas para LRRK2".

Qualquer avanço tratamento seria bem-vindo no mal de Parkinson, diz West que não viu nenhum medicamento verdadeiramente eficaz desde a L-dopa foi desenvolvida há 50 anos.

"Juntamente com a Southern Research Institute, temos uma linha de pesquisa (pipeline) de medicamento muito forte, e esperamos estar em estudos humanos, já no próximo ano", disse West. "Mas ao mesmo tempo que o trabalho está em curso, é preciso fazer uma pergunta maior: o que acontece se você simplesmente remover toda a atividade LRRK2? Abordagens modernas permitem aproximar o que a droga perfeita faria em ratos e camundongos."

Os resultados, capturados no jornal PNAS, enfatizam a importância do LRRK2 e da necessidade de um estudo mais aprofundado, que West está perseguindo.

"Achamos que LRRK2 é ligar para a doença de Parkinson, em mais de uma maneira", explicou West. "Está tornando a doença mais provável de acontecer e levando-a a progredir mais rapidamente, quando acontece. Então pensamos que nocauteando LRRK2 fará o oposto. Retardar a doença ou torná-la muito menos propensa a desenvolver "

Mesmo diminuindo a doença marginalmente poderia ter um enorme efeito sobre os pacientes com doença de Parkinson, nota West. Drogas como L-dopa são eficazes em controlar os sintomas e tornar a vida viável para os pacientes; mas, eventualmente, para de trabalhar, e os efeitos colaterais, inevitavelmente, tornar-se tão graves quanto a própria doença, diz West.

Inibidores do LRRK2 poderiam estender a janela útil para o tratamento com L-dopa.

"Enquanto que a L-dopa pode ser eficaz por 10 anos atualmente, se inibidores LRRK2 retardam a progressão da doença, poderia estender significativamente a eficácia das drogas existentes para 20, 30 ou 40 anos - basicamente o resto da vida do paciente." (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte:  University of Alabama at Birmingham.

Médicos um passo mais perto da prevenção ao Parkinson

Monday, May 5th, 2014 - (...)
Na última década, os médicos têm reconhecido uma ligação potencial entre mutações LRRK2 e Parkinson; agora, eles parecem saber o que essa relação é e como ela funciona. Esses pesquisadores acreditam terem encontrado a causa da forma mais comum de mutação genética de Parkinson. Eles notaram mutações em um gene chamado “repetições ricas em leucina kinase 2” ou LRRK2, que levam à superprodução de certas proteínas que causam a morte celular.

De acordo com a pesquisa, o LRRK2 marca as proteínas ribossomais que ajudam a fabricar outras proteínas no interior das células. Uma vez marcadas, essas proteínas ajudam a regular as funções básicas e saudáveis das células nervosas; estas células tornam-se também fosforiladas. No entanto, como mencionado acima, as mutações na forma do LRRK2 marcaram duas certas proteínas ribossomais ( S11 e S15 ) o que levam ao excesso de produção de proteínas, a morte de células, e, finalmente, o Parkinson. Na experiência, os pacientes com mais mutações LRRK2 tendem a ter níveis mais altos de s15 fosforilada do que os pacientes no grupo de controle.

Em seguida, os pesquisadores analisaram como a fosforilação estava ligada à morte celular. Eles geneticamente projetaram células para terem genes mutantes LRRK2 e descobriram este aumento da morte celular por superprodução da S15 fosforilada. Também por engenharia genética, uma proteína fosforilada s15 mutante ribossomo que não poderia ser marcada por LRRK2 e notaram que impediu a morte celular.

Isto indica que a proteína S15 ribossoma pode desempenhar um papel crítico no desenvolvimento da doença de Parkinson. Se ela pode tornar-se resistente ao gene LRRK2 mutante, será suscetível de impedir a doença de Parkinson por limitar a morte celular. Agora os cientistas tem que obter uma maneira de bloquear a fosforilação de proteínas ribossomais S15 para manter as células saudáveis, funcionais, e fortes.

Este é um desenvolvimento muito emocionante que poderia significar grandes coisas para o tratamento e prevenção desta condição extremamente debilitante. Embora não haja nenhuma maneira de prevenir a doença de Parkinson, neste momento, você pode tentar fortalecer a conexão mente-músculo, bem como o seu controle muscular, adotando uma rotina de exercícios. O exercício pode oferecer uma infinidade de benefícios para a saúde, e o início tardio do mal de Parkinson é uma delas. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Doctors Health Press.

Um “affair” familiar: a genética na doença de Parkinson

Postado por Genia Brin, February 25, 2014.

Quinze anos atrás, eu fui diagnosticada com a doença de Parkinson (DP). A notícia trouxe de volta uma memória familiar difícil - a minha tia também tinha a doença de Parkinson. Foi a primeira vez que considerou-se que a doença podia se desenvolver em minha família.

Em 2008, meu marido, meus dois filhos e eu decidimos descobrir se estávamos, de fato, entre as raras famílias em que uma mutação genética conhecida desempenha um papel em causar mal de Parkinson. Um simples teste de DNA revelou uma mutação no meu gene LRRK2 - o contribuinte genético mais comum para DP descoberto até o momento. Ambos os meus filhos, Sergey e Sam, também testaram positivo para a mutação LRRK2. E ambos sentiram que esta informação era poderosa. Pouco tempo depois, Sergey blogou: "Eu tenho a oportunidade de realizar e apoiar pesquisas sobre esta doença muito antes de ela me afetar. E, independentemente de minha própria saúde posso ajudar os membros da minha família, bem como outros. "

Através do meu envolvimento com o Michael J. Fox Foundation, eu aprendi mais sobre a pesquisa que está sendo feita para ajudar todas as famílias afetadas pela doença de Parkinson - não apenas aquelas, que como a nossa, carregam mutações genéticas raras.

Por exemplo, a iniciativa de marcadores de progressão do Parkinson ( PPMI ) é um grande estudo que está ocorrendo agora para saber mais sobre LRRK2 e doença de Parkinson. E o estudo precisa de voluntários. Mesmo se você não tem mal de Parkinson, você pode qualificar-se para desempenhar um papel neste estudo. A PPMI precisa:

As pessoas que têm Parkinson, que são do Leste Europeu ( Ashkenazi ) de ascendência judaica, basco ou norte africano berbere.

Pessoas que não têm mal de Parkinson, mas são do Leste Europeu ( Ashkenazi ) de ascendência judaica, basco ou norte-africano berbere e estão relacionadas com alguém com Parkinson.

Se você pertence a qualquer um destes grupos, visite www.michaeljfox.org/ppmi/genetics agora.

Tenho orgulho da minha herança familiar, até ao DNA - de nossos olhos castanhos, cabelos cacheados, e até mesmo a nossa mutação LRRK2. Eu espero que você se junte a mim em descobrir como sua genética famíliar pode contribuir para encontrar uma cura. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Michael J Fox, com links.

Cientistas bloqueiam proteína relacionada ao Parkinson

Mutações na proteína quinase LRRK2 estão ligadas ao aparecimento da doença e também ao aumento do risco de desenvolvê-la

13/12/2012 - Pesquisadores conseguiram bloquear a produção de uma proteína que, quando sofre mutação, está relacionada à doença de Parkinson. A pesquisa foi realizada pela Genentech, empresa do grupo Roche, especializada em biotecnologia e publicada nesta quarta-feira, no periódico Science Translational Medicine.

A doença de Parkinson acomete de 1 a 2% da população brasileira acima de 60 anos, e se caracteriza pelos sintomas motores (tremores no repouso, movimentos mais lentos e rigidez) e não-motores, como alterações de sono, do olfato e da função cognitiva e depressão.

Genética - Atualmente, existem estudos que relacionam o Parkinson a fatores ambientais, mas ela ainda é considerada uma doença de causas genéticas. As alterações nos genes que a causam não são totalmente conhecidas, e podem surgir de forma hereditária ou esporádica (sem que haja um histórico familiar).

Um dos genes que tem sido relacionado à doença em diversos estudos é o responsável pela produção da proteína quinase LRRK2. De acordo com os pesquisadores, mutações nessa proteína estão ligadas ao aparecimento da doença e também ao aumento do risco de desenvolvê-la, mas o mecanismo envolvido nesse processo ainda não é conhecido, bem como a função da proteína no organismo.

Estudo - Um dos desafios dos pesquisadores era monitorar a atividade da quinase LRRK2 nos neurônios, para estudar sua relação com o Parkinson. "Monitorar a atividade da quinase é tão importante quanto monitorar a temperatura na culinária. Assim como uma pessoa utiliza um termômetro para determinar a temperatura de um prato, os pesquisadores têm procurando um termômetro para medir a atividade dessa proteína no cérebro de camundongos e em culturas de células", afirma Don Kirkpatrick, pesquisador da Genentech.

No estudo, os pesquisadores conseguiram desenvolver esse termômetro, feito de anticorpos que ajudam a estimar a presença dessa proteína. "Uma vez que tínhamos esse termômetro, nós o usamos para verificar como cada um dos componentes que nós testamos afetava a atividade da quinase", diz Kirkpatrick. Dessa forma, eles perceberam que o composto denominado G1023 poderia bloquear a ação da quinase. Porém, para o pesquisador, mais estudos serão necessários para demonstrar que o bloqueio da quinase pode reverter a progressão da doença.

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CONHEÇA A PESQUISA

Título original: Ser1292 Autophosphorylation Is an Indicator of LRRK2 Kinase Activity and Contributes to the Cellular Effects of PD Mutations

Onde foi divulgada: periódico Science Translational Medicine

Quem fez: Zejuan Sheng, Shuo Zhang, Daisy Bustos, Tracy Kleinheinz, Claire E. Le Pichon, Sara L. Dominguez, Hilda O. Solanoy, Jason Drummond, Xiaolin Zhang, Xiao Ding, Fang Cai

Instituição: Genentech, empresa do grupo Roche

Resultado: Os pesquisadores desenvolveram um método para monitorar a atividade da proteína quinase LRRK2. Com isso, eles testaram um composto denominado G1023, que se mostrou capaz de bloquear a ação dessa proteína, relacionada ao Parkinson.

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Opinião do especialista

Erich Fonoff
Professor de neurologia da Universidade de São Paulo e neurocirurgião do Hospital das Clinicas

"A quinase LRRK2 sabidamente tem relação com a doença de Parkinson. Uma mutação faz com que ela se expresse de modo alterado e é um dos elos na cascata de eventos moleculares que culminam na morte das células dopaminérgicas, relacionadas ao controle dos movimentos.

"Para que a doença se desenvolva, uma cadeia de eventos deve ocorrer. Se essa cadeia for em série, e uma etapa depender necessariamente da anterior, ao bloquear uma delas se poderá aniquilar a cadeia e parar o processo de morte celular. Mas, na verdade, nós não sabemos se essa cadeia ocorre em série ou em paralelo. O bloqueio de uma proteína como essa pode significar um auxilio para que isso não ocorra, mas é difícil prever, porque não sabemos o quão parecido é o modelo de Parkinson em animais com o do ser humano.

"Além disso, mais de 50% das células dopaminérgicas devem ter morrido para que o paciente comece a apresentar os primeiros sintomas motores. Por essa razão, a gente acabaria bloqueando uma cascata de eventos em alguém que já esta doente há muito tempo. Para que qualquer tentativa de cura seja feita é necessário que o diagnóstico seja mais precoce, e isso também tem sido alvo de muitas pesquisas".

Fonte: Revista Veja, com vídeos.

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Investigan nuevos fármacos contra la Enfermedad de Parkinson

Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) presentaron esta semana en el Congreso de la Sociedad de Neurociencia de Nueva Orleans (EE.UU.) un trabajo de investigación que podría abrir el camino para el desarrollo de un nuevo tipo de fármaco contra la enfermedad de Parkinson

17 de Octubre 2012 - (...) Los LRRK2

LRRK2 son las siglas en inglés de Leucine-Rich Repeat Kinase 2, o Cinasa de Repetición Rica en Leucina 2. Las cinasas son enzimas que agregan unas moléculas denominadas fosfatos a otras moléculas con el fin de iniciar, detener o reajustar procesos celulares. Estudios anteriores habían revelado que una mutación de LRRK2 denominada G2019S hace que LRRK2 sea ligeramente hiperactiva. Los investigadores proponen reajustar el funcionamiento de LRRK2 por medio de fármacos.

Debido a causas que todavía desconocemos (una mutación incorrecta de un gen, una infección, una lesión en la cabeza, envejecimiento…) algo hace que una proteína denominada alfa-sinucleina se acumule en las neuronas de los enfermos de Alzheimer, provocando su apoptosis (muerte celular). Los fármacos existentes hasta ahora no son capaces de intervenir contra la alfa sinucleína y proteínas similares. Una vez se acumula la alfa-sinucleína, el cerebro puede responder a este problema de dos formas: controlando correctamente dicha acumulación, o amplificando sus efectos.

Los científicos de la Universidad de Birmingham postulan que la LRRK2 es un factor clave en la forma en que el organismo responde a este problema. Creen que LRRK2 opera en la intersección entre las respuestas inmunitarias, neurotransmisivas y de la alfa-sinucleina; el sistema inmunitario combate las enfermedades infecciosas pero también crea inflamación; cuando esta inflamación es desencadenada en el momento, lugar o cantidad inadecuados, es cuando se asocia a enfermedades como el Parkinson. Es decir, no todo el que tiene la mutación G2019S de LRRK2 desarrolla la enfermedad, pero la mutación sí que es un factor de riesgo importante cuando se combina con otros factores que favorecen la aparición de la enfermedad.

Estudios anteriores ya habían demostrado que la acumulación de alfa-sinucleina en neuronas activan unas células del sistema inmunitario denominadas microglias, las cuales a su vez expresan niveles elevados de LRRK2. Los investigadores de la Universidad de Alabama sugieren que la hiperactividad de LRRK2 causada por la mutación G2019S refuerza la reacción inflamatoria de las microglias, y que por tanto si se pudiera inhibir LRRK2 por medio de un fármaco se reduciría esta reacción inflamatoria. Otros datos preliminares pendientes aún de confirmar también apuntan a que la inflamación desencadenada por LRRK2 también aumenta la tasa de mortalidad de células nerviosas.

¿Nuevos fármacos?
El fármaco perfecto contra el Parkinson debería cumplir las siguientes condiciones. Debería poder superar la barrera que impide la entrada de toxinas en el cerebro, y después superar las proteínas que expulsan del cerebro a las toxinas que consiguen rebasar el primer obstáculo. Esta medicina debería actuar sobre el órgano que queremos, pero también ser evacuada en un plazo de tiempo razonable para que no se acumule en otro órgano. Por último, el fármaco debería reducir la actividad de LRRK2, pero sólo de esta enzima, y tan sólo hasta reducirla a niveles normales.

Para responder a esta cuestión, el equipo de investigadores de la Universidad de Birmingham ha experimentado con más de 300 cinasas hasta identificar un inhibidor que tan sólo afecta a LRRK2. Una vez identificado el mejor compuesto, planean volver a experimentar en ratones de laboratorio, realizar estudios toxicológicos, y, si los resultados siguen siendo positivos, solicitar permiso a las autoridades sanitarias para realizar estudios clínicos. Fonte: Medicina21.es.

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Eugênia Brin tem mutação dupla de gene do Parkinson

July 10, 2012 | A mãe do fundador do Google, Sergey Brin, tem uma forma extremamente rara da doença de Parkinson - ela carrega duas cópias de um gene defeituoso conhecido como LRRK2. Uma linha celular derivada auxilia na investigação biomédica para o distúrbio. (em inglês) Fonte: Bio It World.

Filho de Eugenia, geninho é.

Bloqueio da atividade do LRRK2 não é uma resposta simples para a doença de Parkinson

may 30, 2012 - Mutations in the LRRK2 gene are the most common cause of genetic Parkinson's disease (PD). New research published in BioMed Central's open access journal Molecular Neurodegeneration demonstrates that loss of function of LRRK2 (by deletion of the kinase domain) leads to changes in motor co-ordination and causes anxiety-like behaviors and kidney degeneration in mice without affecting dopamine-mediated brain activity.

The protein LRRK2 is involved in regulating the structure and function of neurons. Aberrant LRRK2 has been shown experimentally to have subtle effects on dopamine signaling which may mirror the earliest changes in PD patients. In order to investigate how LRRK2 works researchers from Mayo Clinic deleted the kinase domain of LRRK2 protein in mice.

Dr Heather Melrose, who lead this study explained, "Since the gene is too big to delete the entire gene we targeted the kinase domain because we regarded this as the most important functional region. The specific section we deleted, exon 41, encodes the activation hinge of the kinase. The experimental strategy actually resulted, as we hoped, in a complete loss of the LRRK2 protein in the mice." (segue...) Fonte: Science Codex.

23andMe reivindica gene do Parkinson

May 29, 2012 | Aparentemente, a empresa 23andMe de mapas genéticos pessoais, tem ambições além de construir uma das mais extensas bases de dados de genes de Parkinson no mundo. A empresa baseada em Mountain View, CA, começou a construir um portfolio de propriedade intelectual com base em pesquisas da empresa, esperando a sua primeira patente a ser emitida hoje para cobrir a descoberta de uma variante do gene SGK1 que poderia proteger os doentes de Parkinson contra a a mutação do LRRK2 G2019S.

De acordo com a 23andMe, a patente foi pedida para assegurar que a descoberta leve ao desenvolvimento de novos tratamentos para a doença de Parkinson, uma desordem cerebral crônica que conduz à agitação e perda do controle motor. A empresa, que vende os testes genéticos para os consumidores, emprega mais de 20 cientistas que trabalham em desbravar novos caminhos. E está colaborando com a Scripps Research Institute e da Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson e acompanhamentos sobre a descoberta.

A empresa disse que "a patente será importante para a companhia de biotecnologia ou farmacêutica que prosseguir o desenvolvimento de drogas" se a investigação for feita fora. (segue..., em inglês) Fonte: Fierce Biotech IT.

La Uex facilita el diagnóstico del párkinson

LOS CIENTIFICOS EXTREMEÑOS SE MUESTRAN SATISFECHOS CON EL RESULTADO DESPUES DE TRES AÑOS DE INVESTIGACION

Grupo Park y Fundesalud patentan una técnica, más rápida y barata, para detectar mutaciones en el primer gen ligado a la patología

04/11/2011 - Tras tres años de investigación, el grupo Park de la Universidad de Extremadura y Fundesalud han patentado una técnica que puede facilitar el diagnóstico del párkinson. En concreto, el nuevo método que desde hace quince días está al servicio de la sociedad facilita la detección de mutaciones puntuales en el principal gen asociado a la enfermedad, el LRRK2.

Se trata de una nueva herramienta que permite la detección individual, pero también de forma simultánea de hasta doce enfermos, algo novedoso y más orientado al ámbito hospitalario. A diferencia de otras técnicas, ésta además de ahorrar tiempo --se pueden tener resultados en dos horas frente a las 24 horas que necesitan para algunas mutaciones--, es más sencilla y más barata, "porque no requiere de personal especializado como por ejemplo con el método de secuenciación, que es más caro", explica José Manuel Fuentes, investigador y autor principal de esta patente junto a José María Morán. (segue...) Fonte: La Cronica Badajoz.es.

Variante de DNA têm impacto sobre risco de mal de Parkinson

12/09/2011 - Uma equipe de neurocientistas da Clínica Mayo, nos EUA, identificou variações diferentes de um mesmo gene, o LRRK2, que pode tanto dobrar os riscos de Parkinson em europeus e asiáticos quanto reduzi-los em 20%.

A descoberta fornece evidência de que a doença é influenciada por fatores genéticos, que agem em conjunto.

"A ideia de que ela ocorre de uma maneira aleatória e esporádica está mudando", afirmou Owen Ross, que liderou o estudo.

Os resultados permitem saber como o mesmo gene pode aumentar ou reduzir o risco da doença de Parkinson esporádica, de início tardio, que afeta a maioria dos pacientes. A expectativa é usar o dado para antecipar quem corre o risco de sofrer a doença, além de desenvolver tratamentos preventivos.

"Do ponto de vista de prognóstico, saber que a doença é causada pelo gene LRRK2 pode ser tranquilizador, apesar de ainda não existir cura", disse Ross. O estudo de três anos, publicado na "Lancet Neurology", analisou 15,54 mil indivíduos --8.611 pacientes com Parkinson e 6.929 no grupo de controle. Fonte: Folha de S.Paulo.

Descubren la variación genética que protege contra la enfermedad de Parkinson

MADRID, 31 Ago. (EUROPA PRESS) - Un equipo internacional de investigadores, liderado por neurocientíficos de la Clínica Mayo, en Florida (Estados Unidos), ha descubierto una variación genética que protege contra la enfermedad de Parkinson. La variante del gen reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad en casi un 20 por ciento en muchas poblaciones.

El estudio, publicado este miércoles 31 de agosto en la revista 'Lancet Neurology' también informa del descubrimiento de las diferentes variantes del mismo gen, LRRK2 -el gen de riesgo más importante en el Parkinson encontrado hasta la fecha- que duplica el riesgo de sufrir Parkinson entre los caucásicos y los asiáticos. (...)

"La idea de que la enfermedad de Parkinson se presenta principalmente de forma esporádica, al azar, está cambiando", afirma el investigador principal, el doctor Owen Ross, neurocientífico de la Clínica Mayo, y agrega que, "nuestro estudio, uno de los más grandes hasta la fecha en la investigación de la genética de la enfermedad de Parkinson, muestra que un solo gen, LRRK2, alberga ambas variantes, la rara y la común, que a su vez alteran la susceptibilidad a sufrir la enfermedad en diversas poblaciones''.

Según el doctor Ross, los investigadores esperan usar estos y futuros hallazgos genéticos para predecir quién está en riesgo de padecer Parkinson y para desarrollar nuevas terapias.

El  consorcio Genetic Epidemiology of Parkinson's Disease, que contribuyó al estudio de tres años de duración, incluye a investigadores de 23 centros que representan a 15 países en cinco continentes. Los investigadores aportaron muestras clínicas de un total de 15.540 personas (8.611 pacientes con Parkinson y 6.929 controles). Los investigadores de la Clínica Mayo, financiados por la Fundación Michael J. Fox para la Investigación del Parkinson y por el Centro Morris K. Udall de Excelencia en la Investigación de la enfermedad de Parkinson de la Clínica Mayo, cuantificaron, a continuación, el riesgo de Parkinson por cada variante de LRRK2.

"Este es un estudio importante que nos ayudará a aprender más acerca de cómo un mismo gen puede aumentar o reducir el riesgo de la aparición tardía y esporádica de la enfermedad de Parkinson, el tipo que afecta a la mayoría de los pacientes", afirma el coautor del estudio, el doctor Zbigniew Wszolek, neurólogo de la Clínica Mayo, y agrega que "nuestro objetivo es averiguar cómo podemos intervenir en este proceso para ayudar a prevenir el desarrollo de la enfermedad".

En 2004, investigadores de la Clínica Mayo, dirigidos por el doctor Wszolek, descubrieron que el poco conocido gen LRRK2 fue responsable de causar una forma hereditaria de Parkinson. Según Wszolek, "a través de este estudio, y la investigación posterior de seguimiento, identificamos una variante (G2019S) de LRRK2, que resultó ser la causa genética más común de la enfermedad de Parkinson hereditaria. Por ejemplo, esta variante se encuentra en más del 30 por ciento de los pacientes árabes -bereberes con la enfermedad".  Hasta la fecha, siete variantes patógenas hereditarias de LRRK2 han sido descubiertas en diferentes poblaciones étnicas.

Ya que la variación del gen LRRK2 también aumenta el riesgo de inicio tardío esporádico del Parkinson, los investigadores del presente estudio trataron de describir todas las variantes posibles del gen LRRK2. Los científicos descubrieron que las variantes comunes y raras del gen participan en el inicio tardío esporádico del Parkinson, ya sea aumentando el riesgo o como una forma de protección. El doctor Ross agrega que aún quedan por descubrir muchos más genes de riesgo, aparte del LRRK2, y que juntos contribuirían a un riesgo significativamente mayor de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Fonte: Europa Press.es.

Asocian fármacos para la presión con menor riesgo de Parkinson

24/12/2009 - Las personas que toman una clase de antihipertensivos tendrían menos riesgo de desarrollar Parkinson, sugirió un nuevo estudio. Esos fármacos son un tipo de antagonistas de los canales de calcio llamados dihidropiridinas, que incluyen medicamentos como la nifedipina (Adalat), la felodipina (Plendil) y la nicardipina (Cardene). Los autores hallaron entre más de 11.000 adultos en Dinamarca, que quienes usaban esas medicinas eran alrededor de un 25 por ciento menos propensos a desarrollar Parkinson que los participantes que no usaban esos fármacos. No se observó la misma protección con otros tipos de antagonistas de los canales de calcio ni con otros antihipertensivos, incluidos los betabloqueantes, los antagonistas de angiotensina-II y los inhibidores de la ECA. Los datos, publicados en Annals of Neurology, no prueban que las dihidropiridinas reduzcan directamente el riesgo de desarrollar Parkinson. "Es el primer estudio que lo prueba en humanos", dijo la doctora Beate Ritz, de la University of California en Los Angeles. Se necesitan más estudios para conocer si se mantiene la relación. (segue...) Fonte: Público.es.

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Interação sinérgica melhora a patogênese da doença de Parkinson

ScienceDaily (Dec. 24, 2009) - Cientistas identificaram uma interação sinérgica que interrompe os mecanismos normais do transporte intracelular e leva ao acúmulo ou aglomerações de neurônios prejudiciais da proteína associada à doença de Parkinson (DP), uma doença neurodegenerativa que se caracteriza por uma perda de neurônios no mesencéfalo e tronco cerebral. A pesquisa, publicada por Cell Press na edição de 24 de dezembro, identifica uma nova potencial opção terapêutica para prevenir a DP associada. (...) "Nós descobrimos uma nova função para o gene LRRK2 na regulação do tráfego intracelular e na acumulação de α-syn nos neurônios e nossos resultados sugerem que quantidades excessivas de LRRK2, ou suas mutações, podem resultar em acumulação anormal e prejudicial nos neurônios da proteína α-syn", conclui Dr. Cai. "É possível que a inibição do gene LRRK2 possa fornecer uma estratégia terapêutica aplicável para melhorar α-syn neurodegenerativa induzida na DP e outras doenças neurodegenerativas." (segue..., em inglês)