Os príons, os remédios em desenvolvimento, e as atualidades na Doença de Parkinson

entrevista de Bret S. Stetka, MD, com Maurizio Facheris, MD, MSc

Nota do Editor (no original em inglês): No local da 67a Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia, a Medscape sentou-se com Maurizio Facheris, MD, MSc, diretor associado sênior de programas de investigação da Fundação Michael J. Fox de Pesquisa para o Parkinson, para discutir os avanços na doença de Parkinson (DP).

May 08, 2015 - Medscape: Vamos começar com os tratamentos. Que áreas da investigação terapêutica na DP estão mais animadas neste momento?

Dr Facheris: Duas sextas-feiras atrás, foi divulgada a notícia de que Adamas Pharmaceuticals recebeu o status de medicamento único da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para a  amantadina de liberação prolongada, uma droga que eles estão desenvolvendo para tratar discinesia induzida por levodopa em pacientes com DP . Eu realmente acho que isso é uma grande notícia e vai ajudar a acelerar o desenvolvimento de medicamentos específicos para discinesia.

Pergunto-me onde o FDA veio com o ponto de corte que, para uma condição a ser considerada uma doença rara, deve afetar menos de 200.000 pessoas nos Estados Unidos. Fizemos uma avaliação, e fora dos cerca de 1 milhão de pessoas em os EUA com DP, cerca de 38% têm alguma forma de discinesia, de modo que já são 380 mil pessoas.

Um monte de empresas com investigação de drogas estão visando um melhor suprimento de levodopa. A NeuroDerm desenvolveu formulações líquidas de levodopa / carbidopa, suprida através de bombas de infusão que permitem a administração contínua e a manutenção dos níveis constantes dos medicamentos no sangue. Há também a formulação de levodopa inalado desenvolvido pela CIVITAS Therapeutics, agora adquiridos pela Acorda Therapeutics.

A sociedade canadense Cynapsus Therapeutics está a desenvolver uma formulação sublingual de apomorfina (um agonista de dopamina), e IntecPharma está a implementar uma pílula de levodopa de liberação prolongada, que iria libertar o fármaco durante cerca de 8 horas, e permitir a absorção mais controlada pelo duodeno. Finalmente, tanto o Impax Rytary® e Abbvie Duopa® (levodopa / carbidopa gel intestinal) já estão disponíveis nos Estados Unidos.

O objetivo de melhorar o fornecimento de levodopa e outras estratégias dopaminérgicas é reduzir as flutuações motoras e prevenir potencialmente o aparecimento de discinesia. Então, talvez o FDA esteja considerando estes novos desenvolvimentos em conta quando se considera a prevalência da discinesia. Independentemente disso, esta é realmente uma ótima notícia!

O composto de liberação prolongada da Adamas que eu mencionei, bem como pimavanserin do Acadia, um medicamento para reduzir psicose, são os únicos novos medicamentos para potenciais problemas relacionados com a DP que não são apenas diferentes formulações de medicamentos dopaminérgicos clássicos.

Medscape: Você provavelmente viu os dados [1] liberados esta semana em aducanumab (n.do t.:  human monoclonal antibody for Alzheimer's) , os primeiros anticorpos monoclonais dirigidos ao beta-amilóide em pessoas com doença de Alzheimer para demonstrar resultados positivos.Os anticorpos monoclonais contra a alfa-sinucleína estão sendo vistos na DP?

Dr Facheris: Sim, isso foi uma enorme notícia! Tão logo que divulgada, o nosso CEO escreveu-nos, dizendo: "Iste é grande." E sim, as pessoas estão olhando para terapias de base imunológica na DP.

Existem duas abordagens: uma é a imunoterapia ativa, em que você injeta uma pequena fração de alfa-sinucleína sintética, fazendo com que o organismo venha a produzir anticorpos contra a sinucleína. Esta é a abordagem que Affiris está adotando. Eles têm PD01A e o PD03A em desenvolvimento paralelo. A Affiris está testando ambas "vacinas" em duas populações diferentes de doenças que têm uma alta carga de alfa-sinucleína patologica, ou seja, DP e atrofia do sistema múltiplo.

Até agora, a PD01A demonstrou ser segura e bem tolerada na DP, mas a Affiris está à espera para ver os resultados da PD03A e os dados preliminares sobre a resposta de anticorpos para este composto antes de selecionar a melhor candidata para testar num ensaio clínico de fase 2 (eficácia).

E então você tem a imunoterapia passiva, que a Prothena Corporation está perseguindo. Neste caso, eles injetam anticorpos monoclonais diretamente em vez de induzir a produção. A vantagem da imunoterapia passiva é que você sabe a especificidade do anticorpo que você criou e a quantidade de anticorpo que você injetou em uma pessoa, mas você não pode prever se o corpo vai tolerar o anticorpo (potencial de resposta imunogênica). Com imunoterapia ativa, é difícil prever a resposta do corpo de alguém para gerar anticorpos contra a um alvo específico, mas a vantagem é que ela deve ser mais segura, porque é a resposta natural do organismo contra a proteína tóxica.

Nem tudo é simples, no entanto. A desvantagem com uma ou outra aproximação é saber se os anticorpos podem realmente entrar no cérebro e se ligarem aos aglomerados de sinucleína tóxicos.

A DP é um transtorno de prion?

Dr Facheris: Outra questão é o que estamos medindo quando olhamos para sinucleína, porque ela vem em tantas formas diferentes: oligômeros solúveis, dímeros, fibrilas, e acumuladas. Os métodos de detecção utilizados são principalmente para sinucleína total. Portanto, é difícil determinar qual tipo os anticorpos estão atacando.

Medscape: E aqui, você não pode correr para o mesmo problema que fazemos com a DA: perguntando se é ou não a sinucleína-amilóide, caso da DA – seja o próprio culpado patológico, ao invés de um subproduto de algum outro mecanismo patológico? Eu sei que a teoria do príon sugere que poderia ser a causa primária, correto?

Dr Facheris: Minha opinião sobre isso é que a comunidade está se movendo em direção a pensar que a sinucleína está realmente dirigindo a patologia na DP. E sim, o pensamento é que envolve toda essa teoria do tipo príon, a idéia de que a DP e outras doenças neurodegenerativas são causadas por proteínas deformadas que se propagam de neurônio para neurônio. Mais uma vez, nós não sabemos que tipo de sinucleína pode estar causando a doença. Mas nós pensamos que ou há uma comunicação de célula para célula, ou a sinucleína sai da célula e de alguma forma entra em outra.

Um agente de imagem que se liga à alfa-sinucleína in vivo, e mais especificamente que se liga a aglomerados, não só nos ajudaria a confirmar o diagnóstico de DP, mas também avaliar a carga patológica que uma pessoa com DP tem e sua distribuição. Iria também nos ajudar a avaliar se as terapias que têm como alvo esses aglomerados são capazes de impedir novos aglomerados de construir-se ou dissolver os já formados no cérebro, e, finalmente, se mostram o abrandamento ou estancamento da progressão da doença.

Uma outra coisa ganhando força é a biologia do LRRK2. Estamos perto de determinar a estrutura e função, e as empresas estão trabalhando para desenvolver inibidores da quinase de LRRK2 que eu acho poderia ser promissor.

Medscape: Algum pensamento final?

Dr Facheris: Há um trabalho muito promissor acontecendo na DP, que é muito emocionante. Na Fundação, nós trabalhamos com a academia, biotecnologia e farmacêutica, e nós gostamos de reunir empresas e fazer a bola rolar. Mas também gosto do momento de voltar a competir. Isso significa que nós realmente pavimentamos a estrada, e eles assumem e competem atraindo mais inovação. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: MedScape.

Mais medicação, mas menos efeitos colaterais / Rytary

March 29, 2015 - Em janeiro nós dissemos-lhe que a Food and Drug Administration dos EUA aprovou uma formulação de liberação prolongada de levodopa / carbidopa. A droga, Rytary, em breve estará disponível para os médicos a prescrevem.

O que pode ser chocante com os doentes que tentam este novo medicamento é o número de cápsulas em cada dose, mesmo que haja menos doses por dia, com Rytary.

Por exemplo, se alguém estava tomando um comprimido Sinemet cinco vezes por dia (cinco no total), eles podem precisar de três comprimidos de Rytary três vezes por dia (nove no total) para o mesmo efeito.

Isso porque o efeito do Rytary abrange de 4 a 5 horas. Você precisa de mais drogas para cobrir essa janela. No entanto, o risco de discinesia é inferior devido a biodisponibilidade do medicamento. Ela libera lentamente ao longo do tempo para que seus níveis não se elevem até onde eles possam causar muito movimento discinético.

É complicado, nós sabemos. Se você tiver dúvidas, fale com o seu médico para saber mais e para elaborar um regime de tratamento com o qual você se sinta confortável. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Michael J Fox.

FDA aprova tratamento para doença de Parkinson

Thursday, January 8, 2015 - A FDA aprovou hoje o carbidopa-levodopa (Rytary), uma formulação em cápsula oral de libertação prolongada, para tratar a doença de Parkinson, parkinsonismo pós-encefalítico, parkinsonismo e que pode servir à intoxicação por monóxido de carbono e / ou intoxicação por manganésio.

A Impax Pharmaceuticals está pensando em ter 4 formas de Rytary disponíveis em fevereiro de 2015.

O tratamento recém-aprovado poderá ajudar 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos com Parkinson.

"A aprovação pelo FDA do Rytary (pronuncia-se Ri-Tar-I) é um novo e importante desenvolvimento para o tratamento da doença de Parkinson e fornece um produto de carbidopa-levodopa de liberação prolongada que trata a doença de Parkinson", disse Fred Wilkinson, presidente e CEO, do Impax Laboratories, em um comunicado de imprensa. "Rytary foi projetado para atender a uma das necessidades não satisfeitas mais significativas para os pacientes que vivem com a doença de Parkinson, que é reduzir a quantidade de tempo durante o dia, em que os sintomas não são devidamente controlados."

Um estudo primário do Rytary encontrou os “endpoints” da eficácia da linha de base média usando a Escala Unificada para Doença de Parkinson (UPDRS) Parte II, que mede as atividades da vida diária, e a UPDRS Parte III, que mede as habilidades motoras, nas comparações entre Rytary e placebo na 30.a semana.

Num outro estudo com 393 pacientes com Parkinson avançado o Rytary ajudou a reduzir o tempo "off" e aumentou o tempo "on" sem discinesia, de acordo com Impax.

Os efeitos colaterais do Rytary incluem náuseas, tonturas, dores de cabeça e insônia.

O Impax relatou que o Rytary não deve ser usado por pacientes em tratamento com inibidores da monoamina oxidase não seletivos.

O Rytary pode ser engolido inteiro ou misturado com os alimentos se os pacientes tiverem dificuldades para engolir. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Pharmacy Times.

(Segundo o site espanhol UCP, o Impax espera que as quatro apresentações farmacêuticas RYTARY, 23.75mg / 95 mg, 36.25mg / 145 mg, 48.75mg / 195 mg, e 61.25mg / 245 mg (carbidopa / levodopa) estejam disponíveis para distribuição comercial em fevereiro de 2015.)

Tomara que funcione bem, e estaríamos diante da maior inovação depois da levodopa! Seria(á) uma revolução!