Medicamento anti-inflamatório pode evitar a perda neuronal em modelo de Parkinson

 

July 25, 2014 - Um medicamento anti-inflamatório experimental pode proteger os neurônios vulneráveis ​​e reduzir déficits motores em um modelo de rato com doença de Parkinson, demonstraram pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Emory.

Os resultados foram publicados quinta-feira, julho 24, no Journal of Parkinson’s Disease

Os resultados demonstram que o fármaco, chamado XPro1595, pode atingir o cérebro em quantidades suficientes e ter efeitos benéficos, quando administrado por injecção subcutânea, como um tiro de insulina. Estudos anteriores sobre XPro1595 foram em animais testados de modos mais invasivos de entrega, tais como a injeção direta para o cérebro.

"Este é um passo importante nas terapias anti-inflamatórias para a doença de Parkinson", diz Malu Tansey, PhD, professora de fisiologia na Faculdade de Medicina da Universidade de Emory. "Nossos resultados fornecem uma justificativa convincente para se mover em direção a um ensaio clínico em doentes iniciais da doença de Parkinson."

A nova pesquisa sobre a administração subcutânea de XPro1595 foi financiado pela Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson (MJFF). XPro1595 é licenciado pela FPRT Bio, e está buscando financiamento para um ensaio clínico a fim de testar a sua eficácia nos estágios iniciais da doença de Parkinson.

"Estamos orgulhosos de ter apoiado esse trabalho e prazerosos em ver os resultados pré-clínicos positivos", disse Marco Baptista, PhD, diretor associado de programas de investigação da MJFF. "A terapia que poderia retardar a progressão de Parkinson seria um divisor de águas para os milhões que vivem com esta doença, e este estudo é um passo nessa direção."

Além disso, Tansey e Yoland Smith, PhD, do Yerkes National Primate Research Center, foram premiados com uma bolsa esta semana pela Fundação da Doença de Parkinson para testar o XPro1595 em um modelo primata não-humano de Parkinson.

A evidência foi acumulando de que a inflamação é um mecanismo importante ao dirigir a progressão da doença de Parkinson. O XPro1595 tem como alvos o fator de necrose tumoral (TNF), uma molécula de sinalização inflamatória crítica, e é específica para a forma solúvel de TNF. Esta especificidade evitaria que comprometesse a imunidade a infecções, um efeito colateral conhecido da droga anti-TNF existente usada para tratar desordens tais como artrite reumatóide.

"A inflamação não é provavelmente o evento inicial na doença de Parkinson, mas é importante para a neurodegeneração que se segue," diz Tansey. "É por isso que acreditamos que um agente anti-inflamatório, como um que neutraliza o TNF solúvel, possa diminuir substancialmente a progressão da doença."

O pós bolsista Christopher Barnum, PhD e colaboradores utilizaram um modelo de doença de Parkinson em ratos, em que a neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) é injetada em apenas um dos lados do cérebro. Isto reproduz alguns aspectos da doença de Parkinson: neurônios que produzem dopamina no lado injetado do cérebro morrem, levando à circulação prejudicada no lado oposto do corpo.

Quando XPro1595 é dado aos animais 3 dias após a injecção de 6-OHDA, apenas 15 por cento de neurónios produtores de dopamina foram perdidos cinco semanas mais tarde. Que se compara com os controles, em que 55 por cento dos mesmos neurónios foram perdidos. Ao reduzir a perda de dopamina neuronal com o XPro1595, os pesquisadores também foram capazes de reduzir a deficiência motora. Na verdade, o grau de perda de células de dopamina foi altamente correlacionada tanto com o grau de comprometimento motor como a ativação de células imunes.

Quando XPro1595 é dado duas semanas após a injecção, 44 por cento dos neurónios vulneráveis ​​são ainda perdidos, sugerindo que há uma janela de oportunidade limitada para intervir.

"Recentes estudos clínicos indicam que há uma janela de quatro ou cinco anos entre o diagnóstico da doença de Parkinson e o momento em que o número máximo de neurônios vulneráveis ​​são perdidos", diz Dr. Tansey. "Se isso for verdade, e se a inflamação tem um papel fundamental durante esta janela, então poderemos ser capazes de retardar ou parar a progressão da doença de Parkinson com um tratamento como XPro1595".

Tansey é um co-inventor de patentes que descrevem a tecnologia negativa-TNF dominante e um ex-funcionário da Xencor, que desenvolveu a tecnologia XPro1595, mas não detém participação financeira significativa na empresa RJ Tesi, o CEO da FPRT Bio, é um co-autor do estudo. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Emory News.

Inflamação cerebral ligada a sintomas mais graves de Parkinson

Aug. 28, 2013 - A inversão da inflamação no fluido que envolve o córtex do cérebro pode fornecer uma solução para o enigma complexo de Parkinson, de acordo com pesquisadores que encontraram uma ligação entre marcadores pró-inflamatórios e da gravidade dos sintomas, tais como fadiga , depressão e ansiedade em pacientes com a crônica doença.

Lena Brundin da Faculdade de Medicina Humana da Universidade Estadual de Michigan fazia parte de uma equipe de pesquisa que mediu marcadores inflamatórios encontrados em amostras de líquido cefalorraquidiano de pacientes e membros de um grupo de controle do Parkinson.

" O grau de neuroinflamção foi significativamente associado com depressão mais grave, fadiga e déficit cognitivo, mesmo após o controle de fatores como idade, sexo e tempo de doença", disse Brundin, uma professor associada à faculdade e pesquisadora do Instituto Van Andel .

"Ao investigar a associação entre marcadores inflamatórios e sintomas não-motores esperamos obter mais conhecimentos sobre esta área, que por sua vez pode levar a novas opções de tratamento."

Os resultados do estudo foram publicados na revista Brain, Behavior, and Immunity.
O grau de inflamação no cérebro há muito que se suspeita estar envolvido no desenvolvimento da doença de Parkinson, em particular nos sintomas não motores, tais como a depressão , perturbações cognitivas e fadiga . Uma pesquisa recente sugere que a inflamação pode levar à morte celular e que o desenvolvimento de novas drogas que alvejem essa inflamação pode retardar a progressão da doença.

A doença de Parkinson é a segunda doença degenerativa mais comum do sistema nervoso central , as causas da doença e o seu desenvolvimento ainda não estão totalmente compreendidos.

"Os poucos estudos anteriores investigando marcadores inflamatórios no líquido cefalorraquidiano de pacientes com Parkinson têm sido realizados sobre número comparativamente pequeno de indivíduos, e muitas vezes sem um grupo de controle saudável para comparação", disse Brundin.

No estudo, 87 pacientes com Parkinson foram registrados entre 2008 e 2012. Para o grupo controle, 37 indivíduos foram recrutados. Os participantes foram submetidos a exame físico geral e rotina de triagem de sangue. Os pesquisadores analisaram os seguintes marcadores : proteína C- reativa, interleucina -6, fator de necrose tumoral-alfa, eotaxina, interferon gamma induzida proteína -10, proteína quimiotática de monócitos -1 e proteína inflamatória de macrófagos 1- β.

O estudo foi realizado em colaboração com pesquisadores da Universidade de Lund, na Suécia, Hospital Universitário Skåne na Suécia e no Mayo Clinic College of Medicine, na Flórida. (original em inglês, tradução Hugo) Fonte: Michigan State University Today.

Nova pesquisa examina ligação entre estímulo inflamatório e doença de Parkinson

A Universidade do Texas Health Science Center estuda o papel da inflamação no desenvolvimento da doença

23-Apr-2013 - Boston – A Doença de Parkinson (DP) é uma doença degenerativa progressiva que afeta a capacidade da pessoa para coordenar e controlar o movimento muscular. O que começa como um tremor em um dedo acabará por levar à dificuldade em escrever e falar, e, finalmente, a incapacidade de andar sem ajuda. Desde 1950 a pesquisa mostrou que as pessoas com Parkinson diminuíram os níveis de dopamina no cérebro, que está envolvida no envio de mensagens para a parte do cérebro que controla a coordenação e movimento. As investigações subsequentes descobriram que as células geradoras de dopamina, conhecidos como os neurônios dopaminérgicos, também estão ausentes em uma área específica do cérebro em pacientes com DP.

A causa ou as causas precisas da DP são desconhecidas, mas existe o consenso de que um evento inflamatório ou episódio está envolvido na iniciação da neurodegeneração, e que a neuroinflamação crónica é uma razão para manter e exacerbar a perda dos neurônios dopaminérgicos. Um novo estudo realizado por uma equipe de pesquisadores do Texas traz à compreensão do papel da inflamação mais um passo. Eles descobriram que uma única dose de exposição, de um agente inflamatório experimental num modelo animal provoca alterações no tecido do cérebro que são semelhantes às que estão associadas com o desenvolvimento da doença. (...)

Resultados e Conclusões

Em geral, os investigadores verificaram que uma única injecção de LPS (lipopolysaccharide) provocou uma resposta inflamatória sistémica dos ratos, tal como indicado por uma elevação em certas citocinas circulatórias. Tecido oriundo do bulbo olfativo mostrou a presença de células imunes associadas. Citocinas individuais dentro do bulbo olfativo mostraram um aumento em certos tipos de citocinas. Tomados em conjunto, a análise completa indicou que a dose única de LPS estimulou uma resposta inflamatória que se assemelhava muito às principais características do desenvolvimento da doença.

Os resultados sugerem um envolvimento de ambos os periféricos e os componentes do sistema imunológico do sistema nervoso central em resposta à inflamação e a episódios inflamatórios. Como resultado, os pesquisadores sugerem: (1) inflamação inicia uma resposta imunitária, (2) a presença contínua e os progressivos resultados pró-inflamatórios em mecanismos de um processo através do qual os sistemas de defesa celulares são ultrapassados e as células mais sensíveis, tais como os neurônios dopaminérgicos, entram em vias de morte celular, e (3) isto conduz a uma série de eventos, que são elementos essenciais da progressão da DP.

Próximos Passos

A neuroinflamação é um problema significativo para aqueles com DP, e persiste ao longo do curso desta doença debilitante. A compreensão dos processos essenciais por trás dela é o melhor caminho para encontrar abordagens terapêuticas para enfrentá-la. Este estudo destaca a oportunidade de compreender melhor o papel que a inflamação desempenha no processo. (original em inglês, tradução Hugo) Fonte: EurekAlert!.

Michael J. Fox financia un estudio sobre Parkinson de la Universidad de Sevilla

La Fundación Michael J. Fox donará 189.007 dólares a la Universidad de Sevilla para financiar un proyecto de investigación sobre Parkinson.

23.10.2012 - El trabajo, que se desarrollará en la Universidad de Sevilla y que dirigirán el catedrático José Luis Venero y Bertrand Joseph, profesor del Instituto Karolinska de Estocolmo, analizará en modelos animales de la enfermedad de Parkinson el papel de la enzima caspasa-8 (implicada en la respuesta inmune del cerebro ante una inflamación).

La neuroinflamación está directamente relacionada con enfermedades degenerativas como el Alzheimer o el Parkinson en las que también se produce la muerte celular. Según los investigadores, el objetivo del proyecto es demostrar la implicación genética de la caspasa-8 en los procesos de inflamación celular y, si se confirma la hipótesis, desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para abordar estos procesos para las que no existe tratamiento.

En la primera fase de la investigación ya se está trabajando con ratones transgénicos, procendentes del Servicio de Producción y Experimentación Animal de la Universidad de Sevilla, que carecen de dicha enzima en unas células nerviosas determindas y a los que se les ha inducido un modelo de Parkinson. Una vez tomada la muestra, los científicos analizarán como reaccionan estos animales a la inflamación cerebral. (segue...) Fonte: Expansión.es.

Editado com LibreOffice Writer

SEVILLA / JOSÉ LUIS VENERO, CATEDRÁTICO DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR EN LA UNIVERSIDAD DE SEVILLA

«El estrés crónico favorece la muerte de las células del cerebro»

Venero dirige un equipo de investigación que ha descubierto, junto con colegas suecos, mecanismos que inflaman el cerebro, lo que abre la puerta a tratamientos farmacológicos más efectivos contra el Alzhéimer o Parkinson

20/03/2011 - —Le haré la pregunta de rigor: ¿Cuándo cree que podrá curarse el Alzhéimer o el Parkinson?
—No soy partidario de dar fechas porque he leído tantas previsiones que no se han cumplido. Creo que es imprevisible. Nuestro departamento no estudia la fitopatología de esas enfermedades. Nos centramos en la inflamación del cerebro, con alguna derivación hacia esas enfermedades. Queda mucho por descubrir porque el cerebro tiene una complejidad organizativa enorme.

—¿Cada vez hay más gente joven con Alzhéimer o Parkinson, o es que se diagnostica antes?
—Uno de los grandes retos a los que nos enfrentamos es el diagnóstico precoz porque nos permitirá tener una capacidad de reacción que hoy no tenemos, ya que cuando se diagnostican esas enfermedades el grado de degeneración neuronal es tan importante que poco o nada podemos hacer. Si diagnosticamos de forma precoz podremos frenar la muerte celular y el estudio que hemos hecho puede arrojar alguna claves.

—¿Podría explicar de forma sencilla vuestro descubrimiento, publicado en la revista Nature?
—Nosotros estudiamos mecanismos de señalización implicados en la inflamación cerebral, que además tienen un componente nocivo para las neuronas. Esa inflamación tiene una gran importancia en neurodegeneración porque puede inducir a una gran muerte cerebral, no sólo en Parkinson y Alzhéimer, sino también en esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple. Por eso es importante saber qué mecanismos activan las células microgliales del cerebro que median en la inflamación cerebral. Esas células del sistema nervioso eliminan restos de células muertas, pero también liberan sustancias que provocan inflamación cerebral y eso, si se sobreactiva, crea un ambiente que a las neuronas no les gusta y termina induciendo su muerte. Hasta ahora se sabía que unas enzimas llamadas caspasas estaban implicadas en muerte celular programa, pero nunca se pensó que pudieran estar implicadas en el proceso de activación de las microgliales, de modo que las hace neurotóxicas. Nuestro descubrimiento ha sido implicar a las caspasas en la inflamación cerebral en procesos de muerte cerebral no programada.Ahora tendremos que estudiar cómo inhibir esas enzimas y evitar que las células microgiales se sobreactiven y provoquen muerte cerebral. (segue...) Fonte: ABC de Sevilla.es.

Descifran aspectos claves en la inflamación cerebral 
Investigadores de la Universidad de Sevilla descifran aspectos claves en el proceso de inflamación cerebral

09/03/2011 - Investigadores de la Universidad de Sevilla (US) y del Instituto Karolinska de Estocolmo, dirigidos por los profesores José Luis Venero y Bertrand Joseph, respectivamente, han desvelado en la prestigiosa revista 'Nature' un mecanismo insospechado responsable del proceso de neuroinflamación, según informa la institución académica en un comunicado.

Este estudio, en el que también han colaborado investigadores de la Universidad de Lund, permite abrir nuevas vías farmacológicas para el control de la inflamación cerebral y sus efectos nocivos. Aunque la inflamación puede no representar el factor desencadenante inicial en las enfermedades neurodegenerativas, empieza a aceptarse de forma generalizada que una respuesta inflamatoria sostenida contribuye decisivamente en la progresión de enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson.

Los autores han demostrado que con unas enzimas implicadas en el proceso de apoptosis o muerte celular programada, las caspasas, controlan el proceso de activación de la microglia, que son los macrófagos residentes en el sistema nervioso central responsables de la respuesta inmune innata y del proceso de neuroinflamación.

A través de este estudio, los investigadores han demostrado cómo la inhibición de dichas enzimas por métodos farmacológicos o moleculares en las células microgliales disminuye la capacidad de las mismas a activarse en respuesta a estímulos inflamatorios. Por ello, ante situaciones de daño neuronal o presencia de agentes patógenos, la microglia se activa con objeto de orquestar la respuesta inmune e iniciar la reparación del tejido dañado. Sin embargo, una activación persistente de microglia conlleva la liberación de moléculas nocivas para las neuronas.

Esta situación es típica en enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson y, por eso, los autores del estudio han validado sus observaciones en cerebros de pacientes de dichas enfermedades. Concretamente, analizaron aéreas corticales y del mesencéfalo ventral por ser áreas cerebrales muy afectadas en estos pacientes. Fonte: Xornal.es. Em português => Cientistas descobrem ligação desencadeante da inflamação que mata neurônios.