Inseticidas e Parkinson

Inseticidas e Parkinson



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Sabe aqueles inseticidas que s�o malvados apenas contra os insetos? Isso pode n�o ser exatamente verdade. Neurocientistas na Georgia, nos EUA, acabam de descobrir que um componente dos inseticidas naturais causa sintomas semelhantes ao do mal de Parkinson em animais de laborat�rio. E talvez at� nos pr�prios insetos que ele combate, caso eles sobrevivam ao spray. � isso mesmo: mosquinhas tamb�m podem ter tremedeira. Ou pelo menos, � poss�vel criar mosquinhas com tremedeira, sofrendo da vers�o "inset�fera" do mal de Parkinson. Como se n�o bastasse j� terem virado cobaias para estudos sobre o sono... Vida de mosquinha-da-fruta t� ficando cada vez mais dif�cil.

O mal de Parkinson � a segunda doen�a neurodegenerativa mais comum, perdendo em n�mero de v�timas apenas para o mal de Alzheimer. Ambas s�o causadas por degenera��o, ou perda de neur�nios, no c�rebro. E em ambas, a degenera��o parece ser causada pelo ac�mulo exagerado de pequenas prote�nas, que ao inv�s de ficarem dissolvidas dentro da c�lula formam emaranhados gigantescos (do ponto de vista de um neur�nio, � claro). No mal de Parkinson, esses emaranhados s�o feitos de alfa-sinucle�na, uma prote�na normalmente presente nas sinapses, mas cuja fun��o normal ainda � desconhecida.

S� que ainda n�o se sabe o que faz os neur�nios acumularem sinucle�na demais, nem como os emaranhados acabariam provocando a morte dos neur�nios afetados - se � que eles realmente s�o a causa da morte.

Da� a id�ia de usar as mosquinhas-da-fruta. Como os cientistas j� s�o craques em inserir genes alheios na carga gen�tica dessas mosquinhas, um grupo na Escola de Medicina de Harvard pegou o gene da sinucle�na humana e conseguiu que ele fosse expressado em grandes quantidades na mosquinha. Se bastasse fabricar sinucle�na demais para causar a morte dos neur�nios, o c�rebro das mosquinhas transg�nicas (sim, mosquinhas tamb�m t�m c�rebro) deveria ter neur�nios faltando.

E tinha, mesmo. E s� de um tipo, exatamente como na doen�a humana: os neur�nios dopamin�rgicos - aqueles que usam dopamina para transmitir sinais para outros neur�nios. Na mosquinha, esses neur�nios s�o normalmente apenas quatro ou cinco (o sonho de qualquer neurocientista que precise contar neur�nios), e n�o somem com a idade. Mas em mosquinhas com sinucle�na demais, o tempo fazia com que, na meia-idade, �s vezes n�o sobrasse nem unzinho pra contar a est�ria. E olha que as mosquinhas transg�nicas novas tinham todos os quatro ou cinco neur�nios no lugar.

Em pessoas v�timas da doen�a, os neur�nios dopamin�rgicos que s�o destru�dos se situam na subst�ncia negra, uma pequena regi�o na base do c�rebro que regula os movimentos, mas que n�o d� os comandos finais. Da� os sintomas serem perturba��es, mas n�o perda completa, dos movimentos: tremedeira, lentid�o, rigidez, e dificuldade para iniciar movimentos e para andar. Com todos os milh�es de anos de evolu��o que nos separam das mosquinhas, n�o seria de todo surpreendente se esses quatro ou cinco neur�nios dopamin�rgicos n�o tivessem import�ncia para a sua locomo��o.

Mas t�m, sim. Tanto que as mosquinhas doentes ficaram com as patas bambas, como o "teste do tapinha" mostrou. Moscas, como bons insetos, gostam de subir pelas paredes. Quem j� brincou com um besouro preso numa garrafa, que a gente gira de cabe�a para baixo, e ele continua subindo? Em "cientifiqu�s", isso � a chamada Resposta Geot�tica Negativa. Criadas dentro de garrafas de vidro, mosquinhas saud�veis, mesmo as de meia-idade, insistem em subir e ficar l� no alto, perto da tampa, por mais que se d�em tapinhas no fundo da garrafa para elas ca�rem. Moscas de meia-idade que perderam aqueles quatro neur�nios tamb�m tentam o tempo todo subir - mas em v�o: no meio do caminho j� se estabacam no fundo da garrafa.

Um estudo semelhante com camundongos transg�nicos obteve resultados parecidos, refor�ando a demonstra��o de que o excesso de sinucle�na, mesmo da vers�o saud�vel da prote�na, � suficiente para com o tempo levar � morte dos neur�nios dopamin�rgicos e aos problemas motores associados. Um excelente avan�o. Mas se a sinucle�na � expressada em excesso em todos os neur�nios no c�rebro dos animais transg�nicos, por que apenas os dopamin�rgicos morrem?

Entram em cena os inseticidas. S� que, ao contr�rio do que voc� pode estar pensando a essa altura, a id�ia de investigar inseticidas n�o tem nada a ver com o estudo com as moscas, e sim com uma "epidemia" de Parkinsonismo que aconteceu no in�cio dos anos 80. Epidemia essa que tamb�m n�o vitimou usu�rios de inseticidas, e sim de hero�na. Onde � que o inseticida entra na est�ria?

No in�cio dos anos 80 surgiu no "mercado" uma droga sint�tica, chamada MPTP, procurada pelos usu�rios de hero�na. Aqueles que provaram a MPTP, muitos evidentemente jovens, rapidamente come�aram a apresentar sintomas semelhantes ao mal de Parkinson, com degenera��o do sistema dopamin�rgico e tudo. Logo ficou evidente que o problema era devido � convers�o no corpo da MPTP em uma forma menor, chamada MPP+, parecida com a dopamina, e portanto absorvida especificamente pelos neur�nios dopamin�rgicos. S� que a MPP+ � um potente inibidor da respira��o celular - o processo de utiliza��o do oxig�nio para queimar glicose, liberando energia para as c�lulas -, e portanto � extremamente t�xica. E acabava matando os neur�nios dopamin�rgicos.

Surgiu assim a possibilidade da vers�o "normal" da doen�a ser provocada por toxinas ambientais com efeito semelhante sobre a respira��o celular. De fato, v�rios pesquisadores encontraram problemas na respira��o celular em pacientes com o mal de Parkinson - e n�o s� no c�rebro, mas no corpo todo. Por outro lado, alguns estudos epidemol�gicos j� haviam associado o mal de Parkinson a riscos ambientais como trabalhar na ind�stria agr�cola, qu�mica, ou farmac�utica, e com pesticidas em particular, mas nenhuma toxina espec�fica era suspeita. Somados � dica da MPP+, a l�gica mandava procurar entre os pesticidas empregados na agricultura por alguma subst�ncia que interferisse com a respira��o celular. E foi a� que surgiu a rotenona.

A rotenona � uma subst�ncia natural, extra�da da raiz do timb� e presente em pesticidas agr�colas e v�rios inseticidas "ecol�gicos" de uso dom�stico nos EUA, que mata insetos justamente bloqueando a respira��o celular. Como ela interage muito melhor com as enzimas dos insetos do que com as humanas, pequenas quantidades, suficientes para acabar com mosquitos e outros insetos indesej�veis, n�o chegam a afetar o homem. Ou pelo menos assim se pensava.

O timb�, planta de onde se extrai a rotenona, foi muito explorado nos anos 40 e 50, quando do porto de Bel�m eram exportadas de 40 a 50 toneladas por dia para a Europa e os Estados Unidos. Com a produ��o de defensivos qu�micos para a agricultura, a produ��o foi diminuindo at� parar nos anos 70.
Aqui no Brasil, todos os inseticidas atualmente encontrados no supermercado s�o sint�ticos e t�m um mecanismo de a��o diferente. Mas a Embrapa do Par� est� retomando o plantio do timb� para a agricultura, e a empresa paulista Organline est� escolhendo uma marca para o novo inseticida � base de rotenona. Mas ainda n�o sabe quando o produto entrar� no mercado.

A equipe de Timothy Greenamyre, na Emory University, em Atlanta, aplicou inje��es de rotenona na veia jugular de ratos para investigar se eles desenvolveriam sinais de Parkinsonismo. "Que m�todo mais dr�stico!", dir�o alguns... Mas a t�cnica escolhida � um dos atalhos que a ci�ncia �s vezes toma para primeiro determinar se uma subst�ncia � potencialmente t�xica ou n�o. Fazer os animais aspirarem a rotenona, ou ingerirem comida contaminada, seria realmente mais pr�ximo do contato que o homem tem com a droga. Mas uma inje��o direto na veia � a maneira mais certa de fazer algo dar errado, se tiver que dar. Usu�rios de drogas injet�veis como o MPTP que o digam...

Ap�s uma a quatro semanas de infus�o constante com a droga, os animais de fato tinham degenera��o no sistema dopamin�rgico. E quanto maior a les�o, mais graves e parecidos com o mal de Parkinson eram os sintomas: os ratos ficaram let�rgicos, corcundas, tinham dificuldade para andar, alguns ficaram r�gidos, e outros apresentavam tremores, exatamente como pacientes humanos.

Ao contr�rio da MPP+, a rotenona atravessa igualmente a membrana de todas as c�lulas do corpo. Por que ent�o a morte somente dos neur�nios dopamin�rgicos?

Al�m de bloquear o uso da glicose, a inibi��o da respira��o celular acaba gerando uma grande quantidade de radicais livres, que danificam as c�lulas (veja mais no artigo "Ginkgo biloba protege os neur�nios da morte"). Por outro lado, o metabolismo da dopamina por si j� cria um n�vel permanentemente elevado de radicais livres. Assim, a rotenona apenas agravaria uma situa��o que j� estava prec�ria, explicando porque os neur�nios dopamin�rgicos seriam particularmente sens�veis. E apenas "mais sens�veis" do que as outras c�lulas - porque com doses maiores de rotenona, o animal acaba morrendo com les�es generalizadas.

Antes de banir definitivamente os inseticidas � base de rotenona, que afinal � bem menos t�xica que muitos pesticidas sint�ticos, � preciso lembrar que nos testes a rotenona foi injetada nos ratos, e n�o inalada, o que � a principal via de exposi��o humana ao inseticida. Isso pode fazer toda a diferen�a, apesar do estudo ter cuidado para administrar pequenas doses da droga. Ali�s, como os pr�prios pesquisadores observaram, a rotenona � muito pouco t�xica quando ingerida. Ainda assim, como outros inibidores da respira��o celular s�o encontrados em pesticidas comuns, inclusive formicidas � venda no Brasil, � necess�rio chamar a aten��o da popula��o para o risco poss�vel. E esperar enquanto outros pesticidas s�o testados.

Um dos principais problemas para o tratamento do mal de Parkinson � que quando os sintomas aparecem, a devasta��o dos neur�nios dopamin�rgicos j� est� avan�ada, ultrapassando os 60% de perda. J� que a grande maioria dos casos de Parkinson n�o s�o associados a heran�a gen�tica, o melhor rem�dio � a preven��o. E se for realmente verdade que compostos como a rotenona s�o um risco, evitar a exposi��o pode acabar diminuindo a incid�ncia da doen�a.

Por outro lado, descobrir o que causa a morte dos neur�nios dopamin�rgicos poderia permitir o tratamento antecipado em pessoas com risco de ter a vers�o heredit�ria da doen�a. A neuroci�ncia oferece agora tr�s novos modelos para estudar o mal de Parkinson: o camundongo transg�nico, a mosca transg�nica, e a contamina��o com rotenona. O pr�ximo passo certamente ser� testar pequenas doses de rotenona ou subst�ncias parecidas em combina��o com manipula��es gen�ticas, tirando um gene ou acrescentando outro, para descobrir como a sinucle�na acaba matando os neur�nios. E como � muito mais f�cil fazer manipula��es gen�ticas em mosquinhas do que em camundongos, provavelmente ser�o elas o modelo do mal de Parkinson que dar� mais ibope. Inclusive tomando doses de inseticida que n�o matam por asfixia generalizada, mas destr�em aqueles quatro neur�nios dopamin�rgicos e deixam as mosquinhas com as pernas bambas.

Fontes:
Feany MB & Bender WW (2000). A Drosophila model of Parkinson's disease. Nature 404, 394-398.
Betarbet R et al (2000). Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience 3, 1301-1306.