Segunda, 07 de Julho de 2014 | Uma equipa internacional de investigadores identificou o mecanismo patogénico que é comum a várias doenças neurodegenerativas, dá conta um estudo publicado na revista “Science Translational Medicine”.
As doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson ou demência frontotemporal, apresentam várias características comuns. Todas elas são caracterizadas pela presença no cérebro de níveis anormalmente elevados de depósitos proteicos insolúveis que estão associados à perda massiva de células nervosas.
De forma a minimizar a progressão dos danos nas células nervosas que se encontram na vizinhança dos depósitos proteicos, as células mortas e os agregados libertados são degradados por um tipo de células imunes, as microglia. Estas células atuam como que “inspetores sanitários” no cérebro, assegurando uma remoção rápida dos detritos celulares, que representa perigo para as células das redondezas.
Neste estudo, os investigadores identificaram agora mutações específicas num gene que codifica uma proteína denominada por TREM2, a qual regula a remoção dos detritos celulares. Esta proteína encontra-se presente na membrana plasmática das microglia, sendo responsável pelo reconhecimento de resíduos deixados pelas células mortas.
Na opinião dos investigadores, a mutação em causa faz com que a proteína seja degradada antes de ser expressa à superfície das microglia, o que conduz a uma diminuição da quantidade de detritos celulares removidos. Os depósitos proteicos, assim como as células mortas não são eficazmente removidos e continuam a acumular-se no cérebro. Este processo despoleta reações inflamatórias que podem promover a perda de mais células nervosas.
“Os nossos resultados podem apontar para formas de retardar a taxa de progressão destas doenças, mesmo após a manifestação de sinais evidentes de demência, o que até à data não é possível”, conclui o líder do estudo, Christian Haass. Fonte: Banco da Saúde.pt.
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quinta-feira, 17 de julho de 2014
terça-feira, 23 de abril de 2013
PET/CT: Atividade da micróglia na Doença de Parkinson indica Demência?
por *Luiz Alexandre V. Magno
22 APRIL 2013 - A doença de Parkinson (DP; ou mal de Parkinson) é uma doença crônica e progressiva do movimento devido à disfunção dos neurônios produtores de dopamina localizados nos gânglios da base cerebral, os quais regulam a transmissão dos comandos conscientes vindos do córtex cerebral para os músculos do corpo humano. Classicamente, a DP é caracterizada clinicamente por três alterações motoras: tremor de repouso, bradicinesia (início vagaroso dos movimentose) e rigidez. No entanto, a comunidade científica tem revelado recentemente novas características clínicas da doença. Uma das mais proeminentes é que a DP não é meramente uma doença de ordem motora. Por exemplo, cerca de 80% dos pacientes que sobrevivem por pelo menos 20 anos com a doença desenvolvem algum tipo de demência. A demência no paciente com Parkinson (também referida como Parkinson’s disease dementia ou PDD) é caracterizada principalmente por déficits na memória de curto prazo, atenção e em funções executivas e visoespaciais.
Infelizmente, as alterações patológicas a nível cerebral que aumentam a susceptibilidade do paciente com DP ao aparecimento simultâneo de demência ainda permanecem desconhecidas. Sobre este aspecto, uma hipótese recém sugerida é que as células microgliais estão anormalmente ativadas no paciente DP, o que pode levar ao desenvolvimento de um estado de inflamação crônica no cérebro ou neuroinflamação. Normalmente, a micróglia desempenha a importante função de defesa imunológica dos neurônios contra patógenos invasores. Porém, a ativação crônica da micróglia também pode levar a lesão progressiva do tecido cerebral devido a intensa produção e liberação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, citocinas e quimiocinas por estas células. O aumento da expressão da proteína TSPO é um dos parâmetros para medir o nível relativo de ativação da microglial. A expressão da TSPO no cérebro humano pode ser realizada través de PET (tomografia de emissão de pósitrons) utilizando o marcador [11C](R)PK11195.
Recentemente, pesquisadores do Imperial College London (Reino Unido) (1) compararam o nível de ativação da micróglia entre pacientes portadores da doença de Parkinson que progrediram ou não à demência e indivíduos saudáveis (grupos PD, PDD, saudáveis, respectivamente). Além do estudo sobre a micróglia, o grupo de pesquisadores também avaliou os níveis da proteína beta-amilóide e o metabolismo de glicose através de PET (utilizando os marcadores [11C]PIB e [18F]FDG, respectivamente). Os autores do estudo encontraram um aumento significativo da ativação da micróglia nos cíngulos anterior e posterior, estriado, e nos córtices frontal, parietal, temporal e occipital de pacientes PDD em comparação com os sujeitos saudáveis (Figura 1). Embora menos pronunciado que os indivíduos PDD, os pacientes PD também apresentaram um aumento estatisticamente significativo na ativação da micróglia nos córtices parietal, temporal e occipital. Ambos PDD e PD possuíram uma redução no metabolismo de glicose no cíngulo posterior e córtices temporal, parietal e occipital. Assim como para o nível de ativação de micróglia, a redução do metabolismo de glicose foi relativamente mais pronunciada em pacientes PDD em comparação com os PD. Pacientes PDD e PD demonstraram apenas um aumento marginal da expressão da proteína beta-amilóide em comparação com o grupo saudável.
Por enquanto, nenhum tratamento eficaz está disponível para evitar a progressão da PDD. Para uma estratégia de tratamento eficaz, é importante entender, por exemplo, o impacto da neuroinflamação sobre a função cerebral e os aspectos clínicos da doença. Os resultados deste estudo corroboram que, de fato, a ativação da micróglia pode desempenhar uma proeminente função na patologia da DP. Importantemente, as alterações observadas parecem ser restritas a determinadas regiões cerebrais. Este achado pode ser amplamente explorado no intuito de desmascarar a relevância da ativação focal da micróglia na DP. Como os autores encontraram que tal aumento de ativação microglial ocorreu de forma significativa em pacientes com ou sem demência, isto pode sugerir que a neuroinflamação pode ser um fenômeno precoce na DP que pode surgir mesmo antes do início da demência e persistir com o avanço da doença. Desta forma, a medida de ativação de micróglia não seria um parâmetro específico o suficiente para predição de desenvolvimento de Demência associada a DP. Apesar da ativação da micróglia induzir a liberação de uma variedade de citocinas, tais como TNFa, IL1, IL2, IL6, e NO, ainda não está claro se essas substâncias podem estar envolvidas na lesão celular e degeneração neuronal ou podem atuar como fatores de regeneração neuronal. Em razão disso, a neuroinflamação tem sido alvo de estudo do INCT de Medicina Molecular (conheça nosso grupo de pesquisa em Marcadores Biológicos Periféricos em Neuropsiquiatria) e recentemente nossos pesquisadores publicaram um estudo sobre o tema (2) que vale muito a pena ler.
*Luiz Alexandre V. Magno é Pós-Doutor do INCT de Medicina Molecular
Fonte: Medicina UFMG.
22 APRIL 2013 - A doença de Parkinson (DP; ou mal de Parkinson) é uma doença crônica e progressiva do movimento devido à disfunção dos neurônios produtores de dopamina localizados nos gânglios da base cerebral, os quais regulam a transmissão dos comandos conscientes vindos do córtex cerebral para os músculos do corpo humano. Classicamente, a DP é caracterizada clinicamente por três alterações motoras: tremor de repouso, bradicinesia (início vagaroso dos movimentose) e rigidez. No entanto, a comunidade científica tem revelado recentemente novas características clínicas da doença. Uma das mais proeminentes é que a DP não é meramente uma doença de ordem motora. Por exemplo, cerca de 80% dos pacientes que sobrevivem por pelo menos 20 anos com a doença desenvolvem algum tipo de demência. A demência no paciente com Parkinson (também referida como Parkinson’s disease dementia ou PDD) é caracterizada principalmente por déficits na memória de curto prazo, atenção e em funções executivas e visoespaciais.
Infelizmente, as alterações patológicas a nível cerebral que aumentam a susceptibilidade do paciente com DP ao aparecimento simultâneo de demência ainda permanecem desconhecidas. Sobre este aspecto, uma hipótese recém sugerida é que as células microgliais estão anormalmente ativadas no paciente DP, o que pode levar ao desenvolvimento de um estado de inflamação crônica no cérebro ou neuroinflamação. Normalmente, a micróglia desempenha a importante função de defesa imunológica dos neurônios contra patógenos invasores. Porém, a ativação crônica da micróglia também pode levar a lesão progressiva do tecido cerebral devido a intensa produção e liberação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, citocinas e quimiocinas por estas células. O aumento da expressão da proteína TSPO é um dos parâmetros para medir o nível relativo de ativação da microglial. A expressão da TSPO no cérebro humano pode ser realizada través de PET (tomografia de emissão de pósitrons) utilizando o marcador [11C](R)PK11195.
Recentemente, pesquisadores do Imperial College London (Reino Unido) (1) compararam o nível de ativação da micróglia entre pacientes portadores da doença de Parkinson que progrediram ou não à demência e indivíduos saudáveis (grupos PD, PDD, saudáveis, respectivamente). Além do estudo sobre a micróglia, o grupo de pesquisadores também avaliou os níveis da proteína beta-amilóide e o metabolismo de glicose através de PET (utilizando os marcadores [11C]PIB e [18F]FDG, respectivamente). Os autores do estudo encontraram um aumento significativo da ativação da micróglia nos cíngulos anterior e posterior, estriado, e nos córtices frontal, parietal, temporal e occipital de pacientes PDD em comparação com os sujeitos saudáveis (Figura 1). Embora menos pronunciado que os indivíduos PDD, os pacientes PD também apresentaram um aumento estatisticamente significativo na ativação da micróglia nos córtices parietal, temporal e occipital. Ambos PDD e PD possuíram uma redução no metabolismo de glicose no cíngulo posterior e córtices temporal, parietal e occipital. Assim como para o nível de ativação de micróglia, a redução do metabolismo de glicose foi relativamente mais pronunciada em pacientes PDD em comparação com os PD. Pacientes PDD e PD demonstraram apenas um aumento marginal da expressão da proteína beta-amilóide em comparação com o grupo saudável.
Por enquanto, nenhum tratamento eficaz está disponível para evitar a progressão da PDD. Para uma estratégia de tratamento eficaz, é importante entender, por exemplo, o impacto da neuroinflamação sobre a função cerebral e os aspectos clínicos da doença. Os resultados deste estudo corroboram que, de fato, a ativação da micróglia pode desempenhar uma proeminente função na patologia da DP. Importantemente, as alterações observadas parecem ser restritas a determinadas regiões cerebrais. Este achado pode ser amplamente explorado no intuito de desmascarar a relevância da ativação focal da micróglia na DP. Como os autores encontraram que tal aumento de ativação microglial ocorreu de forma significativa em pacientes com ou sem demência, isto pode sugerir que a neuroinflamação pode ser um fenômeno precoce na DP que pode surgir mesmo antes do início da demência e persistir com o avanço da doença. Desta forma, a medida de ativação de micróglia não seria um parâmetro específico o suficiente para predição de desenvolvimento de Demência associada a DP. Apesar da ativação da micróglia induzir a liberação de uma variedade de citocinas, tais como TNFa, IL1, IL2, IL6, e NO, ainda não está claro se essas substâncias podem estar envolvidas na lesão celular e degeneração neuronal ou podem atuar como fatores de regeneração neuronal. Em razão disso, a neuroinflamação tem sido alvo de estudo do INCT de Medicina Molecular (conheça nosso grupo de pesquisa em Marcadores Biológicos Periféricos em Neuropsiquiatria) e recentemente nossos pesquisadores publicaram um estudo sobre o tema (2) que vale muito a pena ler.
*Luiz Alexandre V. Magno é Pós-Doutor do INCT de Medicina Molecular
Fonte: Medicina UFMG.
quarta-feira, 17 de outubro de 2012
Investigan nuevos fármacos contra la Enfermedad de Parkinson
Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) presentaron esta semana en el Congreso de la Sociedad de Neurociencia de Nueva Orleans (EE.UU.) un trabajo de investigación que podría abrir el camino para el desarrollo de un nuevo tipo de fármaco contra la enfermedad de Parkinson
17 de Octubre 2012 - (...) Los LRRK2
Debido a causas que todavía desconocemos (una mutación incorrecta de un gen, una infección, una lesión en la cabeza, envejecimiento…) algo hace que una proteína denominada alfa-sinucleina se acumule en las neuronas de los enfermos de Alzheimer, provocando su apoptosis (muerte celular). Los fármacos existentes hasta ahora no son capaces de intervenir contra la alfa sinucleína y proteínas similares. Una vez se acumula la alfa-sinucleína, el cerebro puede responder a este problema de dos formas: controlando correctamente dicha acumulación, o amplificando sus efectos.
Los científicos de la Universidad de Birmingham postulan que la LRRK2 es un factor clave en la forma en que el organismo responde a este problema. Creen que LRRK2 opera en la intersección entre las respuestas inmunitarias, neurotransmisivas y de la alfa-sinucleina; el sistema inmunitario combate las enfermedades infecciosas pero también crea inflamación; cuando esta inflamación es desencadenada en el momento, lugar o cantidad inadecuados, es cuando se asocia a enfermedades como el Parkinson. Es decir, no todo el que tiene la mutación G2019S de LRRK2 desarrolla la enfermedad, pero la mutación sí que es un factor de riesgo importante cuando se combina con otros factores que favorecen la aparición de la enfermedad.
Estudios anteriores ya habían demostrado que la acumulación de alfa-sinucleina en neuronas activan unas células del sistema inmunitario denominadas microglias, las cuales a su vez expresan niveles elevados de LRRK2. Los investigadores de la Universidad de Alabama sugieren que la hiperactividad de LRRK2 causada por la mutación G2019S refuerza la reacción inflamatoria de las microglias, y que por tanto si se pudiera inhibir LRRK2 por medio de un fármaco se reduciría esta reacción inflamatoria. Otros datos preliminares pendientes aún de confirmar también apuntan a que la inflamación desencadenada por LRRK2 también aumenta la tasa de mortalidad de células nerviosas.
¿Nuevos fármacos?
El fármaco perfecto contra el Parkinson debería cumplir las siguientes condiciones. Debería poder superar la barrera que impide la entrada de toxinas en el cerebro, y después superar las proteínas que expulsan del cerebro a las toxinas que consiguen rebasar el primer obstáculo. Esta medicina debería actuar sobre el órgano que queremos, pero también ser evacuada en un plazo de tiempo razonable para que no se acumule en otro órgano. Por último, el fármaco debería reducir la actividad de LRRK2, pero sólo de esta enzima, y tan sólo hasta reducirla a niveles normales.
Para responder a esta cuestión, el equipo de investigadores de la Universidad de Birmingham ha experimentado con más de 300 cinasas hasta identificar un inhibidor que tan sólo afecta a LRRK2. Una vez identificado el mejor compuesto, planean volver a experimentar en ratones de laboratorio, realizar estudios toxicológicos, y, si los resultados siguen siendo positivos, solicitar permiso a las autoridades sanitarias para realizar estudios clínicos. Fonte: Medicina21.es.
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terça-feira, 19 de abril de 2011
Demuestran el papel de una enzima para frenar el proceso de inflamación cerebral
Martes, 19 abril 2011- Los profesores de la Universidad de Sevilla y del Instituto Karolinska de Estocolmo, José Luis Venero y Bertrand Joseph, han publicado un reciente estudio sobre enfermedades neurodegenerativas en la revista Nature. La investigación se centra en el proceso de inflamación cerebral, que está muy relacionado con el desarrollo de este tipo de patologías principalmente en personas adultas.
El artículo descifra algunas de las claves que intervienen en el proceso de inflamación cerebral −un mecanismo muy relacionado con neurodegeneración y, por ende, con la aparición de enfermedades como la demencia senil, el Alzheimer, el Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica− demostrando el papel de unas enzimas (las caspasas) para frenar este proceso.
"Hay evidencias muy contrastadas en la literatura científica que demuestran la importancia de la inflamación cerebral en este tipo de enfermedades. Estas representan un problema sanitario de primera magnitud, especialmente a medida que aumenta la población de avanzada edad", explica Venero, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla.
Hoy día, el Alzheimer y la esclerosis múltiple son enfermedades progresivas y crónicas que precisan de un tratamiento a largo plazo. La inflamación cerebral, responsable de este tipo de patologías, está mediada por unas células del sistema nervioso central llamadas células microgliales, encargadas de eliminar los restos celulares cuando ocurren daños neuronales en el cerebro.
"Por ejemplo, si acontece un problema en las neuronas, las células de la microglia se activan con el propósito de eliminar los vestigios restantes del proceso. Éste es el mecanismo normal de actuación de las células", apunta Venero. En las personas que padecen enfermedades neurodegenerativas, donde los efectos son crecientes, el problema radica en la activación excesiva de las células microgliales. "El inconveniente surge cuando estas células se sobreactivan. En este caso generan un ambiente neurotóxico, iniciándose un círculo vicioso de muerte neuronal y activación", explica el investigador.
La principal aportación del estudio está en la demostración de cómo unas enzimas llamadas caspasas intervienen en el proceso de activación microgial, y cómo el uso de inhibidores de dichas enzimas podría ralentizar los efectos de las patologías provocadas por enfermedades neurodegenerativas. "Son importantes porque juegan un papel determinante en la estimulación de la microglia y en la neurotoxicidad asociada a dicho proceso. Si somos capaces de reducir la activación de este tipo de células a través de las caspasas, podríamos mitigar los procesos de inflamación cerebral", argumenta.
El estudio ya ha sido probado con éxito en muestras de bancos de cerebros humanos, lo que implica un paso más a los primeros experimentos llevados a cabo en cultivo celular y en animales de laboratorio como los ratones. De esta forma se abren nuevas vías farmacológicas para el tratamiento de este tipo de enfermedades, con todo lo que ello significa para avanzar en el campo de la neurodegeneración. "En las investigaciones, a veces, un pequeño paso supone un gran avance en el conocimiento que puede, además, generar un gran impacto en la sociedad", concluye Venero. (Fuente: Andalucía Innova) Fonte: Noticias de la Ciencia.
quinta-feira, 25 de março de 2010
Nuevo estudio sobre la influencia del sistema inmunitario en el Alzheimer
2010-03-23 - Según una nueva investigación financiada con fondos comunitarios, las células inmunitarias del cerebro podrían ser las causantes de la pérdida de neuronas asociada a la enfermedad de Alzheimer. Los hallazgos de este estudio, publicado en la revista Nature Neuroscience, podrían propiciar el desarrollo de nuevos tratamientos para esta enfermedad neurodegenerativa.Este trabajo recibió apoyo comunitario por medio del proyecto NEURO.GSK3 («GSK-3 [glucógeno sintetasa quinasa 3] en la plasticidad neuronal y la neurodegeneración: mecanismos básicos y evaluación preclínica), al que se asignaron 3,57 millones de euros a través del tema «Salud» del Séptimo Programa Marco (7PM).
La enfermedad de Alzheimer es una de las causas principales de demencia entre la población anciana. El número de personas que padece este mal en todo el mundo asciende a 18 millones, una cifra que se espera que aumente a medida que envejece la población. El Alzheimer se caracteriza por una pérdida progresiva e irreversible de neuronas y la agregación y acumulación de beta-amiloide como placas de proteínas en el cerebro.
Las células inmunitarias del sistema nervioso central, denominadas microglía, tienen la capacidad de destruir las placas de péptido beta-amiloide típicas de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se sabe que las células microgliales también son capaces de matar neuronas en ratones afectados por otros males neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson. En el estudio referido, un equipo científico formado por investigadores de la Universidad Ludwig Maximilian (LMU, Alemania) y la Universidad de California-Irvine (Estados Unidos) se propusieron dilucidar si las células microgliales influían para bien o para mal en la progresión del Alzheimer. (segue...) Fonte: Cordis Europa.eu.
quarta-feira, 9 de janeiro de 2008
Avanço na investigação de Parkinson na UNMC sobre causas da doençaNuma série de estudos, os pesquisadores da UNMC (University of Nebraska Medical Center) descobriram que a modificação da alfa-synuclein não só enfraquece a sua função de apoio, mas o que é mais importante, mobiliza os mecanismos da própria defesa imunológica do corpo para destruir a si e acelerar a doença. Ao fazê-lo, a proteína transforma-se em um condutor acelerado de respostas neurodegenerativas.
Estes resultados aparecerão em quatro revistas - o Journal of Neurochemistry, o Journal of Neuroimmune Pharmacology, a Public Library of Science e Proceedings of the National Academy of Sciences USA.
Ainda mais importante que os resultados é levantar novas perspectivas em relação à vacina e estratégias para tratar a doença. (...)
"Muitos cientistas já tinham pensado que alfa-synuclein teria envolvimento no sistema imunitário e iria inibir a progressão da doença de Parkinson, porque a progressão da produção de anticorpos contra a proteína poderia servir para quebrar as proteínas insolúveis formada quando a alfa-synuclein torna-se modificada", disse o Dr. Gendelman . "Mas essa mesma proteína também aumenta as reações imunes que trazem tóxicos para o cérebro e, assim, aceleram a doença."
Normalmente a alfa-synuclein, como muitas outras proteínas, é continuamente reciclada dentro de neurônios. Quando uma pessoa sofre de Parkinson, a alfa-synuclein acumula proteínas em células nervosas específicas associadas à função motora, e formam o que se chama corpos de Lewy. Dentro destes corpos de Lewy são modificadas as formas de alfa-synuclein. Células nervosas morrem e liberam a proteína que provoca o envolvimento dos dois ramos do sistema imunitário.
Simultaneamente, outras células cerebrais chamadas "microglia" tornam-se ativadas e digerem os neurônios mortos e detritos, incluindo os corpos de Lewy e a "nitrated alfa-synuclein". Em condições normais, a "microglia" retorna a um estado de repouso, mas na DP, por razões desconhecidas, as "microglias" ativadas não param. Elas continuam a ocupar as proteínas e, ao mesmo tempo, liberam mais "nitrated alfa-synuclein". (segue..., em inglês) Fonte: University of Nebraska.
Descobridor de método de induzir células-tronco pede regulamentação
09/01/2008 - O cientista japonês Shinya Yamanaka, que ficou famoso ao descobrir a possibilidade de criar células-tronco sem a necessidade de empregar embriões, pediu nesta quarta-feira que o uso desse método seja regulamentado em função dos problemas éticos que ele pode gerar.
Durante uma conferência no Clube de Correspondentes Estrangeiros de Tóquio, Yamanaka disse que seu método está livre de problemas morais relacionados à destruição de embriões humanos e poderá ser usado, em um futuro ainda não determinado, para o tratamento de doenças como o mal de Parkinson e o câncer. (segue...) Fonte: Folha Online.
Durante uma conferência no Clube de Correspondentes Estrangeiros de Tóquio, Yamanaka disse que seu método está livre de problemas morais relacionados à destruição de embriões humanos e poderá ser usado, em um futuro ainda não determinado, para o tratamento de doenças como o mal de Parkinson e o câncer. (segue...) Fonte: Folha Online.
(...) 09 Jan 2008 - Os sintomas da doença de Parkinson são causados por perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra; portanto, parece pouco indicativo de que dopamina possa ser um fator de vulnerabilidade, na doença. Mas Chen et al fornecem fortes indícios para esta hipótese. Os metabólitos da dopamina são altamente reativos às espécies que causam o dano oxidativo, levando em última análise à degeneração. Neurônios dopaminérgicos seqüestram dopamina em vesículas, protegendo, assim, estas células de danos. Para analisar o potencial de efeitos tóxicos da dopamina, Chen et al. criaram ratinhos transgênicos que condicionalmente expressam o transportador da dopamina (DAT), em neurônios estriatais: metas de neurônios dopaminérgicos a que faltam a capacidade de seqüestrar dopamina. Quando o DAT foi ativado, os ratos demonstaram disfunção motora e neurodegeneração dentro de semanas. Estes efeitos dependem da presença de dopamina: se o insumos dopaminérgicos para o estriato foram unilateralmente separados, a função motora do lado contralateral foi poupada. Em contraste, L-DOPA acelerou a neurodegeneração. (em inglês) Fonte: Medical News Today.
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