Os príons, os remédios em desenvolvimento, e as atualidades na Doença de Parkinson

entrevista de Bret S. Stetka, MD, com Maurizio Facheris, MD, MSc

Nota do Editor (no original em inglês): No local da 67a Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia, a Medscape sentou-se com Maurizio Facheris, MD, MSc, diretor associado sênior de programas de investigação da Fundação Michael J. Fox de Pesquisa para o Parkinson, para discutir os avanços na doença de Parkinson (DP).

May 08, 2015 - Medscape: Vamos começar com os tratamentos. Que áreas da investigação terapêutica na DP estão mais animadas neste momento?

Dr Facheris: Duas sextas-feiras atrás, foi divulgada a notícia de que Adamas Pharmaceuticals recebeu o status de medicamento único da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para a  amantadina de liberação prolongada, uma droga que eles estão desenvolvendo para tratar discinesia induzida por levodopa em pacientes com DP . Eu realmente acho que isso é uma grande notícia e vai ajudar a acelerar o desenvolvimento de medicamentos específicos para discinesia.

Pergunto-me onde o FDA veio com o ponto de corte que, para uma condição a ser considerada uma doença rara, deve afetar menos de 200.000 pessoas nos Estados Unidos. Fizemos uma avaliação, e fora dos cerca de 1 milhão de pessoas em os EUA com DP, cerca de 38% têm alguma forma de discinesia, de modo que já são 380 mil pessoas.

Um monte de empresas com investigação de drogas estão visando um melhor suprimento de levodopa. A NeuroDerm desenvolveu formulações líquidas de levodopa / carbidopa, suprida através de bombas de infusão que permitem a administração contínua e a manutenção dos níveis constantes dos medicamentos no sangue. Há também a formulação de levodopa inalado desenvolvido pela CIVITAS Therapeutics, agora adquiridos pela Acorda Therapeutics.

A sociedade canadense Cynapsus Therapeutics está a desenvolver uma formulação sublingual de apomorfina (um agonista de dopamina), e IntecPharma está a implementar uma pílula de levodopa de liberação prolongada, que iria libertar o fármaco durante cerca de 8 horas, e permitir a absorção mais controlada pelo duodeno. Finalmente, tanto o Impax Rytary® e Abbvie Duopa® (levodopa / carbidopa gel intestinal) já estão disponíveis nos Estados Unidos.

O objetivo de melhorar o fornecimento de levodopa e outras estratégias dopaminérgicas é reduzir as flutuações motoras e prevenir potencialmente o aparecimento de discinesia. Então, talvez o FDA esteja considerando estes novos desenvolvimentos em conta quando se considera a prevalência da discinesia. Independentemente disso, esta é realmente uma ótima notícia!

O composto de liberação prolongada da Adamas que eu mencionei, bem como pimavanserin do Acadia, um medicamento para reduzir psicose, são os únicos novos medicamentos para potenciais problemas relacionados com a DP que não são apenas diferentes formulações de medicamentos dopaminérgicos clássicos.

Medscape: Você provavelmente viu os dados [1] liberados esta semana em aducanumab (n.do t.:  human monoclonal antibody for Alzheimer's) , os primeiros anticorpos monoclonais dirigidos ao beta-amilóide em pessoas com doença de Alzheimer para demonstrar resultados positivos.Os anticorpos monoclonais contra a alfa-sinucleína estão sendo vistos na DP?

Dr Facheris: Sim, isso foi uma enorme notícia! Tão logo que divulgada, o nosso CEO escreveu-nos, dizendo: "Iste é grande." E sim, as pessoas estão olhando para terapias de base imunológica na DP.

Existem duas abordagens: uma é a imunoterapia ativa, em que você injeta uma pequena fração de alfa-sinucleína sintética, fazendo com que o organismo venha a produzir anticorpos contra a sinucleína. Esta é a abordagem que Affiris está adotando. Eles têm PD01A e o PD03A em desenvolvimento paralelo. A Affiris está testando ambas "vacinas" em duas populações diferentes de doenças que têm uma alta carga de alfa-sinucleína patologica, ou seja, DP e atrofia do sistema múltiplo.

Até agora, a PD01A demonstrou ser segura e bem tolerada na DP, mas a Affiris está à espera para ver os resultados da PD03A e os dados preliminares sobre a resposta de anticorpos para este composto antes de selecionar a melhor candidata para testar num ensaio clínico de fase 2 (eficácia).

E então você tem a imunoterapia passiva, que a Prothena Corporation está perseguindo. Neste caso, eles injetam anticorpos monoclonais diretamente em vez de induzir a produção. A vantagem da imunoterapia passiva é que você sabe a especificidade do anticorpo que você criou e a quantidade de anticorpo que você injetou em uma pessoa, mas você não pode prever se o corpo vai tolerar o anticorpo (potencial de resposta imunogênica). Com imunoterapia ativa, é difícil prever a resposta do corpo de alguém para gerar anticorpos contra a um alvo específico, mas a vantagem é que ela deve ser mais segura, porque é a resposta natural do organismo contra a proteína tóxica.

Nem tudo é simples, no entanto. A desvantagem com uma ou outra aproximação é saber se os anticorpos podem realmente entrar no cérebro e se ligarem aos aglomerados de sinucleína tóxicos.

A DP é um transtorno de prion?

Dr Facheris: Outra questão é o que estamos medindo quando olhamos para sinucleína, porque ela vem em tantas formas diferentes: oligômeros solúveis, dímeros, fibrilas, e acumuladas. Os métodos de detecção utilizados são principalmente para sinucleína total. Portanto, é difícil determinar qual tipo os anticorpos estão atacando.

Medscape: E aqui, você não pode correr para o mesmo problema que fazemos com a DA: perguntando se é ou não a sinucleína-amilóide, caso da DA – seja o próprio culpado patológico, ao invés de um subproduto de algum outro mecanismo patológico? Eu sei que a teoria do príon sugere que poderia ser a causa primária, correto?

Dr Facheris: Minha opinião sobre isso é que a comunidade está se movendo em direção a pensar que a sinucleína está realmente dirigindo a patologia na DP. E sim, o pensamento é que envolve toda essa teoria do tipo príon, a idéia de que a DP e outras doenças neurodegenerativas são causadas por proteínas deformadas que se propagam de neurônio para neurônio. Mais uma vez, nós não sabemos que tipo de sinucleína pode estar causando a doença. Mas nós pensamos que ou há uma comunicação de célula para célula, ou a sinucleína sai da célula e de alguma forma entra em outra.

Um agente de imagem que se liga à alfa-sinucleína in vivo, e mais especificamente que se liga a aglomerados, não só nos ajudaria a confirmar o diagnóstico de DP, mas também avaliar a carga patológica que uma pessoa com DP tem e sua distribuição. Iria também nos ajudar a avaliar se as terapias que têm como alvo esses aglomerados são capazes de impedir novos aglomerados de construir-se ou dissolver os já formados no cérebro, e, finalmente, se mostram o abrandamento ou estancamento da progressão da doença.

Uma outra coisa ganhando força é a biologia do LRRK2. Estamos perto de determinar a estrutura e função, e as empresas estão trabalhando para desenvolver inibidores da quinase de LRRK2 que eu acho poderia ser promissor.

Medscape: Algum pensamento final?

Dr Facheris: Há um trabalho muito promissor acontecendo na DP, que é muito emocionante. Na Fundação, nós trabalhamos com a academia, biotecnologia e farmacêutica, e nós gostamos de reunir empresas e fazer a bola rolar. Mas também gosto do momento de voltar a competir. Isso significa que nós realmente pavimentamos a estrada, e eles assumem e competem atraindo mais inovação. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: MedScape.

Boas e más notícias para a terapia genética, e as drogas inaláveis ​​para Parkinson

25 April 2013 - Tem sido uma semana agitada no mundo na pesquisa de Parkinson. Temos boas e más notícias para compartilhar nosso progresso em direção a tratamentos de terapia genética, bem como alguns resultados positivos de testes de uma nova forma de inalável levodopa.

A nova rota para a terapia genética?
Pesquisadores da Universidade Northeastern, em Boston, desenvolveram uma nova forma de conduzir terapias genéticas para a doença de Parkinson - através do nariz.

A equipe usou minúsculas nanopartículas para conduzir com sucesso genes capazes de reprogramar as células nervosas que morrem nos cérebros de ratos.

As terapias genéticas atualmente sendo testadas em pessoas com Parkinson são conduzidas pela injeção do tratamento diretamente na área do cérebro desejada. Isto é muito mais invasiva e requer uma operação significativa.

Se entrega de genes através do nariz funciona nos seres humanos esta abordagem simples poderia um dia ser usada para fornecer terapias genéticas (e outros tratamentos) para as pessoas com mal de Parkinson.

Leia mais sobre a pesquisa na revista Pharma.

Resultados decepcionantes do ensaio terapia genética
A empresa de biotecnologia Ceregene Inc anunciou resultados decepcionantes da Fase 2 dos ensaios clínicos de tratamento de terapia genética CERE-120 para as pessoas com mal de Parkinson.

A CERE-120 é uma terapêutica de genes concebidos para fornecer 'neurturina' - uma proteína que suporta o crescimento e sobrevivência das células nervosas.

O estudo envolveu 51 pessoas com moderado e avançado Parkinson em 11 centros dos EUA. Cerca de metade dos participantes tiveram a terapia genética real, a outra metade recebeu tratamento simulado como grupo de comparação.

Os participantes foram monitorizados durante 15-24 meses para avaliar a segurança e alterações nos sintomas de Parkinson, mas a equipe de investigação não encontrou benefícios significativos no grupo tratado com a terapia genética real.

Leia o comunicado oficial da Ceregrene Inc sobre os novos resultados.

Resultados promissores para levodopa inalável
A Civitas Therapeutics anunciou os primeiros resultados positivos de um ensaio clínico Fase 2 de uma forma inalada da droga levodopa para Parkinson.

Empresa farmacêutica Civitas Therapeutics anunciou os primeiros resultados positivos de um ensaio clínico Fase 2 de uma forma inalada de levodopa drogas do Parkinson.

Eles desenvolveram esta versão inalável da levodopa para ajudar muitas pessoas com Parkinson com a experiência dos períodos off 'repentinos, quando a medicação deixa de funcionar.
As drogas atuais podem levar um longo tempo para ter efeito, pois têm de ser absorvidas através do sistema digestivo antes de ser chegarem à corrente sanguínea e serem levadas até o cérebro.

Um tratamento inalável tem o potencial de fornecer um alívio muito mais rápido durante esses períodos "off 'e dar às pessoas muito mais controle sobre a gestão da sua condição.

Leia a íntegra do press release da Civitas (PDF, 322KB).

(original em inglês, tradução Hugo) Fonte: Parkinson UK.

Um suspiro de alívio: Formulação de levodopa inalado reduz períodos 'off' em pessoas com Parkinson

April 19, 2013 - Notícia de hoje positiva para os doentes de Parkinson e, em particular, para aqueles que experimentam as flutuações motoras frequentemente debilitantes associadas com a doença.

A empresa de biotecnologia Civitas Therapeutics, com sede em Chelsea, Massachusetts, anunciou os resultados de ensaios clínicos positivos para a sua formulação inalável de levodopa, chamada CVT-301. O estudo de Fase 2 mostrou que, quando administrada a pacientes em estado "off", a CVT-301 proporciona uma rápida melhora na função motora para os voluntários do estudo. O estudo, que foi financiado em parte pela Fundação Michael J. Fox (MJFF), também mostrou que a droga era segura.

A CVT-301 é projetada para funcionar como uma espécie de "droga de resgate" que é tomada em conjunto com a pílula de forma tradicional de levodopa / carbidopa (Sinemet). A idéia é que os pacientes sejam capazes de se auto-medicar, tomando uma baforada de um inalador quando sentirem o período "off" chegando. Este sopro, então, ajusta a quantidade de levodopa no sangue para voltar a um nível que proporcione efeito terapêutico. O dispositivo é semelhante a um inalador usado para tratar a asma, o que o torna conveniente - é o tamanho pequeno o suficiente para colocar em um bolso ou uma bolsa.

A formulação do fármaco inalado, que vem em cápsulas que podem ser facilmente colocadas no inalador, faz com que CVT-301 seja aplicado tão rápido. "Os pacientes têm mostrado resposta com a CVT-301 em apenas cinco minutos depois de tomá-lo", diz Maurizio Facheris, MD, MSc, diretor adjunto de programas de pesquisa da MJFF.

Aqui está o porquê: Qualquer droga que é liberada através dos pulmões vai para a corrente sanguínea mais rapidamente, que é a natureza de como funciona o sistema respiratório. Ele também ajuda porque a droga ignora o sistema gastrointestinal, onde a comida que comemos pode ficar no caminho e nosso corpo a absorve rapidamente a terapia do jeito que quiser.

Neste estudo em particular, CVT-301 foi administrada em um ambiente clínico controlado, explica Glenn Batchelder, fundador e CEO da Civitas. Um estudo de Fase 2b planejada em breve testará a droga em um grupo de pacientes semelhante, mas ele vai pedir voluntários para levarem a droga para casa, como se estivessem quando o medicamento estiver no mercado. Um estudo de Fase 3 maior poderia seguir, assim como 2014.
"Estamos esperançosos de que em cinco anos ou menos, podemos ter um produto que esteja pronto para prateleiras das farmácias", diz Batchelder.

Vamos continuar a atualizá-lo neste espaço assim como a CVT-301 avança em testes clínicos. Há ainda um caminho a percorrer até que as pessoas com Parkinson possam ser capaz de tomar a droga para ajudar a resolver esses períodos "off" diariamente, enquanto isso, "esta é uma grande notícia para a grande droga", diz Facheris. A CVT-301 tem um real potencial para ajudar os doentes de Parkinson na gestão diária da doença. Encontrar um tal tratamento é, obviamente, uma prioridade da nossa Fundação". (original em inglês, tradução Hugo) Fonte: Michael J.Fox.

Alkermes Spinoff, Civitas, obtém apoio de Michael J. Fox à droga inalável para Parkinson

11/29/11 - Durante décadas, as pessoas com doença de Parkinson tem tomado pílulas de L-dopa para manter os sintomas da doença neurodegenerativa sob controle. Mas agora a Michael J. Fox Foundation está apostando que uma nova forma da droga possa ser inalada para os pulmões para prestar socorro mais rápido quando a velha forma já não trabalha adequadamente.

A nova-iorquina Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research anunciou hoje que está fornecendo subvenção não revelada para ajudar a Civitas Therapeutics, baseada em Chelsea, MA, a desenvolver uma forma inalável de levodopa (L-dopa) para doença de Parkinson. A Civitas planeja usar o apoio da Fundação Fox, junto com sua verba de 20 milhões dólares, num investimento do início deste ano, para executar um par de ensaios clínicos durante o próximo ano que vai procurar provar que a L-dopa inalável pode ser uma viável alternativa à pílula. O primeiro ensaio clínico da droga, CVT-301, está definido para começar antes do fim do ano, diz Glenn Batchelder, CEO da Civitas. (segue..., em inglês) Fonte: Xconomy e  Enhanced Online News.