As Drogas que visam o caminho do retromer poderiam ajudar a impedir ou tratar Parkinson

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Cover: Thomas Porostocky.

February 9, 2013 - Os pesquisadores do Centro Médico (CUMC) da Universidade de Columbia identificaram um defeito de tráfico da proteína dentro dos neurónios que podem ser a base de formulários não-familiares comuns da doença de Parkinson. O defeito está em um ponto da convergência para a acção pelo menos de três genes diferentes que tinham sido implicados em estudos prévios da doença de Parkinson. Considerando Que a maioria de estudos moleculars se centram sobre as mutações associadas com os formulários familiares raros da doença, estes resultados relacionam-se directamente ao formulário não-familiar comum de Parkinson. O estudo foi publicado hoje na edição em linha do Neurônio do jornal.

O caminho defeituoso é chamado o caminho do “retromer”, na parte porque pode guiar o reutilization das moléculas chaves movendo as da superfície da pilha para lojas internas. Neste estudo, os defeitos no caminho do retromer igualmente parecem ter efeitos profundos na maquinaria da eliminação da pilha, que pode explicar porque os neurónios da doença de Parkinson acumulam finalmente grandes agregados da proteína. Os defeitos de tráfico associados com o Parkinson podem ser invertidos aumentando a actividade do caminho do retromer, sugerindo uma estratégia terapêutica possível. Nenhuma terapia actual para Parkinson altera a progressão da doença.

Os pesquisadores igualmente encontraram a evidência que, mesmo nos indivíduos não afectados que levam simplesmente as variações genéticas comuns associadas com um risco aumentado da doença de Parkinson, estas mudanças moleculars estão no trabalho. Isto apoia a noção que as aproximações adiantadas do tratamento serão importantes em abordar a doença de Parkinson.

“Tomado junto, os resultados sugerem que droga esse alvo que o caminho do retromer poderia ajudar a impedir ou para tratar Parkinson,” disse o líder Asa Abeliovich do estudo, DM, PhD, professor adjunto da patologia e da biologia celular e da neurologia no Instituto de Taub para a Pesquisa sobre a Doença de Alzheimer e o Cérebro do Envelhecimento em CUMC.

Nos últimos anos, com a associação genoma-larga estuda (GWAS), pesquisadores identificaram aproximadamente 10 variações genéticas comuns que parecem ter efeitos pequenos no risco de Parkinson não-familiar, Contudo, foi duro investigar mais profundo no impacto destas variações. “Quando você olha o tecido de cérebro paciente na autópsia, está geralmente demasiado atrasada - todos os neurônios críticos da dopamina são ido longo e o dano foi feito,” disse o Dr. Abeliovich.

No estudo actual, o Dr. Abeliovich e seus colegas de CUMC usaram uma disposição raramente larga de aproximações - incluindo análises das variações genéticas doença-associadas de Parkinson, estudos pacientes do tecido de cérebro, in vitro da cultura do tecido dos neurônios do cérebro, e modelos da mosca de fruto (Drosófila) que abrigam as variações genéticas relativas àquelas associadas com a doença de Parkinson.

Os pesquisadores encontraram que as variações comuns em dois genes ligaram previamente à doença de Parkinson, ao LRRK2 e ao RAB7L1, conduzidos a um impacto inesperada similar no tecido de cérebro humano. Os efeitos das variações foram encontrados para ser altamente sobrepr, apontando a um caminho comum da acção. As mudanças celulares Proeminentes foram observadas no caminho do retromer, que é envolvido no tráfico das proteínas do instrumento de Golgi (que empacota proteínas para a entrega a outros componentes da pilha) aos lisosomas (que recicl proteínas e outras moléculas). As Mutações que afectam o caminho do retromer foram encontradas igualmente na doença de Parkinson familiar. Uns estudos Mais Adiantados do Instituto do Taub de Colômbia mostraram que as variações genéticas nos genes associados com a função do retromer estão ligadas à Doença de Alzheimer e níveis componentes do retromer parece alterado nos cérebros da Doença de Alzheimer, sugerindo um papel mais largo para a deficiência orgânica do retromer em doenças neurodegenerative do envelhecimento, de acordo com o Dr. Abeliovich.

O impacto das variações RAB7L1 e LRRK2 era aparente mesmo nos indivíduos sem sinais ou sintomas da doença de Parkinson. Isto sugere que haja um estado da pre-doença em portadores não afectados das duas variações genéticas que favoreçam o início adiantado da doença e que, na teoria, poderia ser visado terapêutica.

Os pesquisadores de CUMC igualmente demonstraram esse overexpression de uma das variações, RAB7L1, podem superar os efeitos da outra variação. Similarmente, a expressão de VPS35, um gene envolvido no caminho do retromer, pode suprimir a patologia do mutante LRRK2. “Será interessante procurar as drogas que visam directamente estes componentes do retromer ou que promovem mais geralmente correm através do caminho,” disse o Dr. Abeliovich. Fonte: News Medical.

Matéria que deu origem ao link: Mutation in VPS35 associated with Parkinson’s disease impairs WASH complex association and inhibits autophagy (13 May 2014) in Nature.

Investigan nuevos fármacos contra la Enfermedad de Parkinson

Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) presentaron esta semana en el Congreso de la Sociedad de Neurociencia de Nueva Orleans (EE.UU.) un trabajo de investigación que podría abrir el camino para el desarrollo de un nuevo tipo de fármaco contra la enfermedad de Parkinson

17 de Octubre 2012 - (...) Los LRRK2

LRRK2 son las siglas en inglés de Leucine-Rich Repeat Kinase 2, o Cinasa de Repetición Rica en Leucina 2. Las cinasas son enzimas que agregan unas moléculas denominadas fosfatos a otras moléculas con el fin de iniciar, detener o reajustar procesos celulares. Estudios anteriores habían revelado que una mutación de LRRK2 denominada G2019S hace que LRRK2 sea ligeramente hiperactiva. Los investigadores proponen reajustar el funcionamiento de LRRK2 por medio de fármacos.

Debido a causas que todavía desconocemos (una mutación incorrecta de un gen, una infección, una lesión en la cabeza, envejecimiento…) algo hace que una proteína denominada alfa-sinucleina se acumule en las neuronas de los enfermos de Alzheimer, provocando su apoptosis (muerte celular). Los fármacos existentes hasta ahora no son capaces de intervenir contra la alfa sinucleína y proteínas similares. Una vez se acumula la alfa-sinucleína, el cerebro puede responder a este problema de dos formas: controlando correctamente dicha acumulación, o amplificando sus efectos.

Los científicos de la Universidad de Birmingham postulan que la LRRK2 es un factor clave en la forma en que el organismo responde a este problema. Creen que LRRK2 opera en la intersección entre las respuestas inmunitarias, neurotransmisivas y de la alfa-sinucleina; el sistema inmunitario combate las enfermedades infecciosas pero también crea inflamación; cuando esta inflamación es desencadenada en el momento, lugar o cantidad inadecuados, es cuando se asocia a enfermedades como el Parkinson. Es decir, no todo el que tiene la mutación G2019S de LRRK2 desarrolla la enfermedad, pero la mutación sí que es un factor de riesgo importante cuando se combina con otros factores que favorecen la aparición de la enfermedad.

Estudios anteriores ya habían demostrado que la acumulación de alfa-sinucleina en neuronas activan unas células del sistema inmunitario denominadas microglias, las cuales a su vez expresan niveles elevados de LRRK2. Los investigadores de la Universidad de Alabama sugieren que la hiperactividad de LRRK2 causada por la mutación G2019S refuerza la reacción inflamatoria de las microglias, y que por tanto si se pudiera inhibir LRRK2 por medio de un fármaco se reduciría esta reacción inflamatoria. Otros datos preliminares pendientes aún de confirmar también apuntan a que la inflamación desencadenada por LRRK2 también aumenta la tasa de mortalidad de células nerviosas.

¿Nuevos fármacos?
El fármaco perfecto contra el Parkinson debería cumplir las siguientes condiciones. Debería poder superar la barrera que impide la entrada de toxinas en el cerebro, y después superar las proteínas que expulsan del cerebro a las toxinas que consiguen rebasar el primer obstáculo. Esta medicina debería actuar sobre el órgano que queremos, pero también ser evacuada en un plazo de tiempo razonable para que no se acumule en otro órgano. Por último, el fármaco debería reducir la actividad de LRRK2, pero sólo de esta enzima, y tan sólo hasta reducirla a niveles normales.

Para responder a esta cuestión, el equipo de investigadores de la Universidad de Birmingham ha experimentado con más de 300 cinasas hasta identificar un inhibidor que tan sólo afecta a LRRK2. Una vez identificado el mejor compuesto, planean volver a experimentar en ratones de laboratorio, realizar estudios toxicológicos, y, si los resultados siguen siendo positivos, solicitar permiso a las autoridades sanitarias para realizar estudios clínicos. Fonte: Medicina21.es.

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Una enfermedad que plantea desafíos

22.07.2012 | Lograr una cura para el Parkinson es todavía el principal desafío con el que se enfrentan los científicos. "Lo que ocurre es que curarla implica conocer cuál es la causa y allí es donde se nos escapa. No sabemos, al día de hoy, cuál es la causa. Sabemos que hay un porcentaje de casos, alrededor de un 10 por ciento, en que puede haber un factor genético.

De hecho, se han descripto familias y se han identificado ya 17 genes relacionados con la enfermedad de Parkinson. Pero esto es una minoría. Hay una inmensa mayoría en la que probablemente haya un factor de susceptibilidad genético al que hay que unir un factor de susceptibilidad individual. Intentar conocer los dos factores es realmente muy complejo. Pero se esta intentando conocer la causa, por medio de muchos recursos en investigación", afirmó el doctor Gurutz Linazasoro.

Según apuntó el experto, conocer el origen del Parkinson y poder diagnosticarlo antes de que aparezcan los primeros síntomas, también permitirá a la ciencia establecer las bases para la prevención de esta enfermedad, lo cual constituye el "segundo gran objetivo".

La detección temprana de la afección, en opinión de Linazasoro, hoy empieza a ser posible. "Hay una serie de síntomas que aparecen con más frecuencia en personas que tienen una mutación genética asociada con el Parkinson. Esas personas no tienen aún los síntomas típicos del Parkinson, tienen la mutación, es decir que tienen más riesgos de presentar la enfermedad, pero hasta que desarrollan la enfermedad empiezan a presentar síntomas no motores", indicó el especialista para luego aclarar: "Lo que ocurre es que son síntomas muy inespecíficos y no pueden aplicarse a la población en general, son síntomas como la depresión, el estreñimiento, la pérdida de olfato... pueden ser los primeros síntomas del Parkinson, pero ocurren también en muchísima gente que nunca va a tener la enfermedad. Por eso hay que ser extremadamente cuidadoso con esto".

PROTECCION
Por otra parte, el neurólogo español mencionó que otro de los desafíos en materia del control del Parkinson sería encontrar un tratamiento protector, es decir, uno que proteja las neuronas y, si ha habido una degeneración, intentar detenerla, que no siga avanzando. "Esto es lo que se llama "neuroprotección" y hay una cantidad de fármacos -más de 50- en investigación hoy en día para intentar ver si alguno es capaz de frenar la degeneración de las neuronas y conseguir que la enfermedad no evolucione con el paso del tiempo", apuntó.

Mejorar los tratamientos existentes en la actualidad también forma parte de los objetivos que se plantean los expertos en Parkinson. "La rotigotina tiene un lugar importantísimo dado que viene a ocupar un hueco porque hay muchas cosas que mejorar con los actuales medicamentos", afirmó Linazasoro.

Por último, el especialista advirtió que en un futuro el próximo gran paso será lograr la sustitución de las neuronas dañadas por neuronas sanas. "Esto tiene que ver con los trasplantes celulares, las células madres... son todas terapias experimentales y tardarán años en verse los primeros resultados", vaticinó. Fonte: La Prensa.ar.

Descubren nuevos avances para entender el origen del párkinson

02/07/2012 - El Grupo de Investigación PARK de la Universidad de Extremadura (UEx) y Ciberned ha descubierto el mecanismo que explica la alteración del mecanismo basal de autofagia que tienen las células procedentes de pacientes con la mutación G2019S de la proteína LRRK2 (actualmente de las más relacionadas con el parkinson). 

Esta variación de la autofagia hace a las células más sensibles a los tóxicos que se relacionan con la enfermedad. El término basal se refiere al flujo que normalmente tiene la autofagia (proceso para eliminar moléculas y/o partes de la célula que se encuentran alteradas) y que difiere sustancialmente con respecto al de las células procedentes de personas sin dicha mutación.

Una desregulación, ya sea disminución o aumento, de los niveles de autofagia basal en una célula, repercute de forma "muy negativa" y eleva su sensibilidad ante determinados factores externos que originan el parkinson, informa la UEx en nota de prensa.

Los resultados de la investigación serán publicados en las revistas Cellular and Molecular Life Sciences y Autophagy, la "más prestigiosa" en este campo a nivel internacional, y se corresponde con el trabajo de tesis doctoral del investigador José Manuel Bravo San Pedro.

"En principio para poder establecer estrategias terapéuticas en una enfermedad tienes que comprender cómo se origina. El descubrimiento es una aproximación más al conocimiento sobre el origen de la enfermedad: destacar que las células procedentes de enfermos de parkinson con esta mutación, G2019S, presentan mecanismos alterados en relación a las personas normales que no presentan esta mutación y que este trabajo aporta una información que permite explicar esta alteración", explica el coordinador del Grupo PARK, José Manuel Fuentes.

La investigación contribuye a establecer futuras estrategias de diseño de fármacos "más eficaces" para retrasar el progreso de la enfermedad del parkinson. (segue...) Fonte: El Periodico Extremadura.es.

A causa de la enfermedad de Parkinson puede ser una mutación genética

Domingo, julio 17th, 2011 | Causada por una mutación genética? Como fue descubierta por investigadores canadienses de la Universidad de British Columbia, en una colaboración internacional que ha involucrado incluso los EE.UU., Asia, Reino Unido, Europa y el Medio Oriente, sería precisamente el mecanismo que subyace a la enfermedad degenerativa que afecta al sistema nervioso central . La mutación en cuestión, identificado por las iniciales VPS35 , ha sido identificado por los científicos a través de una búsqueda realizada en el ADN de la familia suiza toda particularmente predispuesta a la enfermedad , hasta 11 componentes se habían desarrollado.

En concreto, el comparación , basado en técnicas sofisticadas de laboratorio, se obtuvo a partir del material genético primos. Precisamente el análisis de las variaciones genéticas, los investigadores fueron capaces de aislar un gen “mutante” responsable de causar la enfermedad de Parkinson.

El estudio, por lo tanto, es como confirma hallazgos anteriores que ya habían sido autorizados para aislar genes cinco definitivamente relacionadas con la aparición de la enfermedad de Parkinson. De acuerdo con él, y el objetivo importante de la investigación científica, parece que las personas susceptibles de desarrollar los síntomas típicos de esta enfermedad progresiva y, en ese momento, no tratable , cerca de 50 años de edad sólo por la VPS35 mutación.

El estudio fue financiado por la fundación creada por el actor estadounidense Michael J. Fox, impresionado por su enfermedad a una edad temprana, y fue publicado en la revista Journal Americana de Genética Humana. Esperamos, por supuesto, que todos estos importantes descubrimientos sobre las causas la enfermedad de Parkinson, que sólo en Italia 200 000 sfocino enfermos, a continuación, también en el desarrollo de nuevos tratamientos y terapias que son capaces de bloquear la curso de esta enfermedad. Fonte: Pysn Noticias.mx.

Hallan mutaciones genéticas en pacientes con Parkinson precoz

16 de septiembre de 2010 - NUEVA YORK (Reuters Health) - Un estudio sugiere que una de cada seis personas que desarrollan Parkinson precoz, es decir antes de los 40 o 50 años, portaría una mutación genética asociada con esa enfermedad neurológica.

Y las personas de origen judío o hispano, como aquellos con una forma muy temprana de la enfermedad, son más propensos a portar una de esas variaciones que las personas con un familiar con Parkinson.

Todo esto no significa que hay que ir rápido a hacerse una prueba de detección de las mutaciones si no se tiene la enfermedad, insistió el doctor Roy N. Alcalay, de la Columbia University. Por ahora, no existe una forma para prevenir el Parkinson en quienes tienen riesgo de desarrollarlo.

Alcalay y colegas de 13 centros de Estados Unidos evaluaron a 953 pacientes con Parkinson de aparición temprana para identificar mutaciones en seis genes asociados con la enfermedad; 77 eran de origen hispano y 139, de origen judío.

En el estudio, la "aparición temprana" quiso decir "antes de los 51 años".

Casi el 17 por ciento de los participantes (158) tenía mutaciones en uno de seis genes.

El 41 por ciento de aquellos con Parkinson a los 30 años o antes portaban una mutación, comparado con el 15 por ciento de los que desarrollaron el mal entre los 31 y 50 años.

Casi un tercio de los participantes de origen judío portaba una variación genética, comparado con el 14 por ciento de aquellos con otra herencia. El 16 por ciento de los pacientes hispanos tenía mutaciones en el gen "Parkin", a diferencia del 6 por ciento de los no hispanos.

El 24 por ciento de las personas con un padre, un hermano u otro familiar de primer grado con Parkinson portaba una mutación asociada con la aparición temprana de la enfermedad, comparado con el 15 por ciento de las personas sin un familiar con el mal.

El Parkinson es una enfermedad compleja, destacó Alcalay; incluye varios factores ambientales y distintos genes. Los resultados ilustran el progreso en la comprensión de la enfermedad, dado que hace 11-12 años no se conocían los genes asociados. "En ese sentido, es muy interesante", agregó.

El equipo opinó que las personas con Parkinson de aparición temprano que no son de origen judío o hispano, como las que desarrollaron el mal a los 30 años o antes, deberían consultar a un consejero en genética para conocer los riesgos de portar una de esas mutaciones y conversar sobre la posibilidad de hacerse el test genético.

Lo mismo deberían hacer las personas con un familiar en primer grado con Parkinson, señaló Alcalay. Fonte: Buena Salud.

La detección de mutaciones genéticas asociadas al Parkinson ayudará a frenar la enfermedad, según experta

MADRID, 10 Abr. (EUROPA PRESS) - El origen de la enfermedad de Parkinson todavía es desconocido pero los últimos avances en el hallazgo de mutaciones genéticas asociadas a esta enfermedad neurodegenerativa permitirán frenar su evolución gracias al desarrollo de nuevos fármacos específicos, según aseguró hoy la investigadora Sabine Navarro Hilfiker, del Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra, adscrito al Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

"El tratamiento curativo sería perfecto pero actualmente es imposible", reconoció Navarro en declaraciones a Europa Press, con motivo del Día Mundial del Parkinson que se celebra mañana 11 de abril, si bien los últimos avances en la identificación de mutaciones relacionadas con la enfermedad están abriendo el camino de una futura medicina personalizada en función del perfil genético de cada paciente.

Apenas un 10 por ciento de los casos de Parkinson tienen un origen hereditario, habiéndose descrito ya mutaciones hasta en seis genes distintos que podrían ser los causantes de esta variante familiar. Sin embargo, las últimas investigaciones han detectado variaciones en dichas mutaciones que podrían estar detrás del resto de casos, condicionadas también por otros factores ambientales.

De este modo, Navarro resalta que son estas variantes las que pueden permitir el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a su inhibición con resultados esperanzadores. Por ejemplo, dos de estos seis genes codifican proteínas kinasas, que son "dianas terapéuticas muy buenas" que, además, ya han sido utilizadas en otras enfermedades como el cáncer de mama.

Por otro lado, esta identificación genética puede adelantar el diagnóstico de esta enfermedad y, por ende, mejorar la eficacia de los tratamientos convencionales que "después de algunos años deja de funcionar".

Cuando se detecta la enfermedad se ha descubierto que en los pacientes ya han muerto el 90 por ciento de las células dopaminérgicas del cerebro, lo que provoca los síntomas típicos de la enfermedad y hace más difícil el tratamiento, explicó esta experta. (segue...) Fonte: Europa Press.es.