Ligação de enzima defeituosa oferece novas maneiras de combater o Parkinson

5 August 2014 - Um novo caminho para o tratamento da doença de Parkinson pode ser aberto por pesquisas ligando o papel de um gene particular com esta condição neurodegenerativa. Teymuras Kurzchalia e Anthony Hyman, do Instituto Max Planck de Biologia Celular e Genética, na Alemanha, e seus colegas de trabalho dizem que a degeneração dos neurônios pode ser causada pelo mau funcionamento da enzima codificada por um gene chamado DJ-1, que normalmente ajuda a proteger mitocôndrias de células de stress. Os seus estudos sugerem que a administração de produtos da enzima como um suplemento dietético pode corrigir a deficiência.

A vulnerabilidade ao Parkinson, o que prejudica o controle muscular e o movimento, tem sido conhecido por ser aumentada por mutações no gene DJ-1, bem como vários outros genes. “O DJ-1 tem sido foco de estudo molecular na doença de Parkinson por muito tempo, embora a sua função bioquímica seja desconhecida", diz Chankyu Park, biólogo da Coreia do Instituto Avançado de Ciência e Tecnologia, que estudou o assunto. O produto do gene de DJ-1 é uma enzima glycoxalase, que converte o glioxal e metilglioxal em ácidos glicólico e láctico. Mas por que isso provoca a morte de neurônios no cérebro não ficou claro.

Agora Kurzchalia e colegas descobriram uma razão para a ligação. As suspeitas sobre o papel do DJ-1 foram despertadas quando eles descobriram que as larvas do verme nematóide Caenorhabditis elegans responderam ao estresse de ser desidratado, aumentando a produção da enzima DJ-1. Suspeita-se há algum tempo que o DJ-1 protege a mitocôndria, e estudos da equipe mostraram que ele faz isto, mantendo o potencial eletroquímico através da membrana mitocondrial, o que é essencial para a produção de energia.

Para testar isso ainda mais, eles se voltaram para a cepa HeLa mais facilmente manipulada de células humanas. Eles descobriram que a supressão do DJ-1 diminuiu a produção de proteína do potencial mitocondrial, tal como expor as células a paraquat, um herbicida implicado no aparecimento da doença de Parkinson. Porém, em ambos os casos, a administração dos produtos da enzima DJ-1 (glicólico e ácido D-lático) restaurou o potencial de membrana. Estes compostos podem também resgatar as células HeLa prejudicadas pela supressão de um outro gene relacionado com o Parkinson, PINK1.

Pode, portanto, o tratamento ser simplesmente uma questão de aumentar a ingestão destes ácidos, que são produtos naturais encontrados em alguns alimentos como ameixa e iogurte? Kurzchalia é cauteloso quanto a isso. "O caminho de uma descoberta fundamental para a terapia é muito longo", ele adverte, "e só em colaboração com os médicos se pode conceber abordagens terapêuticas." No entanto, esta abordagem é muito diferente da estratégia usual de tratar Parkinson com a dopamina, o neurotransmissor produzido pelos neurônios afetados.

“A nova função do DJ-1 glyoxalase certamente levará a uma nova abordagem terapêutica para a doença de Parkinson", diz Park. Mas ele diz que continua a haver uma grande questão sobre a qualidade do ácido láctico: enquanto Kurzchalia e seus colegas acham que o ácido só D-láctico restaura a função mitocondrial adequada, o mais recente trabalho de Park parece mostrar que a proteína DJ-1 produz especificamente L-láctico ácido. Assim, são necessários mais estudos para descobrir exatamente o que está acontecendo. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Chemistry World, com links.

Congelamento de Parkinson nos trilhos

may 3, 2012 - A Doença de Parkinson, uma desordem que afeta o movimento e a cognição, afeta mais de um milhão de americanos, incluindo o ator Michael J. Fox, que primeiro trouxe a atenção de muitos ao vê-lo na televisão americanos. É caracterizada por uma perda gradual de neurônios que produzem dopamina. Mutações no gene conhecido como DJ-1 levam à perda acelerada de neurônios dopaminérgicos e resultam no aparecimento de sintomas de Parkinson em idade jovem.

A capacidade de modificar a atividade do DJ-1 poderia mudar o curso da doença, diz o Dr. Nirit Lev, um pesquisador da Faculdade Universidade de Tel Aviv Sackler de Medicina e especialista em distúrbios do movimento no Rabin Medical Center. Trabalhando em colaboração com Profs. Dani Offen e Eldad Melamed, o Dr. Lev já desenvolveu um peptídeo que imita a função normal do DJ-1, protegendo neurônios produtores de dopamina. Além disso, o peptídeo pode ser facilmente entregue por injeções diárias ou absorvido pela pele através de um adesivo.

Com base em uma pequena proteína derivada do DJ-1 em si, o péptido foi apresentado por congelar a neurodegeneração em suas faixas, reduzindo os problemas com mobilidade e conduzindo a uma maior proteção de neurônios e níveis mais elevados de dopamina no cérebro. O Dr. Lev diz que este método, que foi publicado em várias publicações, incluindo o Journal of Neural Transmission, poderia ser desenvolvido como uma terapia preventiva.

Guardando os níveis de dopamina
À medida que envelhecemos, nós naturalmente perdemos neurônios produtores de dopamina. Os pacientes com Parkinson experimentam uma perda rápida destes neurônios a partir do início da doença, levando a deficiências muito mais drásticas na dopamina do que a pessoa média. Preservar neurônios produtores de dopamina pode significar a diferença entre viver a vida como um paciente de Parkinson ou o envelhecimento normal, diz o Dr. Lev.

Os cientistas se propuseram a desenvolver uma terapia baseada nos efeitos protetores do DJ-1, usando um peptídeo curto baseado na versão saudável de DJ-1 como um veículo. "Nós anexamos o peptídeo DJ-1 relacionado a outro peptídeo que lhe permitiria entrar nas células, e ser levada para o cérebro," explica o Dr. Lev.

Em ensaios pré-clínicos, o tratamento foi testado em ratinhos, utilizando modelos tóxicos bem-estabelecidos e genéticos para a doença de Parkinson. Tanto de um ponto de vista comportamental e bioquímico, os camundongos que receberam o tratamento com peptídeo mostraram melhora notável. Sintomas como disfunções de mobilidade foram reduzidos significativamente, e os pesquisadores observaram a preservação de neurônios produtores de dopamina e níveis mais elevados de dopamina no cérebro.

Testes preliminares indicam que o peptídeo é uma opção viável de tratamento. Apesar de muitos peptídeos tenham uma vida curta e degradam-se rapidamente, esse peptídeo não. Além disso, proporciona uma opção de tratamento seguro, pois péptidos são orgânicos do próprio corpo.

O preenchimento de uma necessidade urgente
De acordo com o Dr. Lev, este péptido pode preencher uma lacuna no tratamento da doença de Parkinson. "Os tratamentos atuais são escassos, porque só podem tratar os sintomas - não há nada que possa mudar ou parar a doença", diz ele. "Até agora, tivemos falta de ferramentas para a neuroproteção." 

Os pesquisadores também observaram o potencial para os peptídeos a serem utilizados preventivamente. Em alguns casos, de Parkinson pode ser diagnosticado antes dos sintomas motores começam com a ajuda de imagens do cérebro, explica o Dr. Lev, e os pacientes que têm uma ligação genética para a doença podem optar por testes iniciais. A terapia preventiva poderia ajudar muitos potenciais pacientes de Parkinson a uma vida normal. (em inglês) Fonte: Science blog.

Investigadores travam Parkinson em ratinhos 
Investigadores do Colorado abrem portas a uma cura da doença neurodegenerativa

10 de Março de 2011 | Investigadores da Universidade de Colorado anunciaram esta semana ter conseguido travar a progressão da doença de Parkinson em ratinhos, sucesso que ainda não está assegurado em humanos. Neste momento só existem medicamentos e cirurgias destinadas a aliviar os sintomas da doença neurodegenerativa, que afecta seis milhões de pessoas em todo o mundo.

A equipa, liderada por Wenbo Zhou e Curt Freed, pioneiro no estudo da Parkinson, descobriu ser possível activar um gene protector no cérebro que aumenta a produção de antioxidantes e reduz a debilitação provocada pelo excesso de oxigenação dos neurónios. Estão a investigar o papel do gene DJ-1 desde 2003 mas foram precisos mais de dois anos até perceber que medicamento poderia representar para estes neurónios o mesmo que os esteróides fazem pelas células dos músculos, explicam em comunicado, ou seja alterar o funcionamento de um gene responsável pelas instruções celulares e impedir a morte dos neurónios, na origem da doença. O ensaio com animais demonstrou sucesso mas está ainda a decorrer um ensaio clínico para uso humano, para testar a segurança da toma de fenilbutirato. Os doentes começaram a tomar o medicamento em 2009 e os resultados são esperados nos próximos meses, anunciaram os investigadores em comunicado. Zhou e Free estão confiantes na nova abordagem: "Se pudermos dizer a alguém que a partir de hoje podemos impedir a doença de piorar será de facto um avanço importante." Fonte: I On line.pt.

Veja, também em português, do dia 17/03/2011: "Descoberto fármaco que interrompe progressão do Mal de Parkinson". Em inglês => Drug That Stops Progression Of Parkinson's Disease In Mice Offers Hope For Human Sufferers. En español -> El Parkinson podría detenerse.