Qualquer avanço no tratamento seria bem-vindo no mal de Parkinson, pois não se vê avanço de medicamento eficaz desde a L-dopa foi desenvolvida há 50 anos.
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No estudo, publicado online na revista Proceedings, da Academia Nacional de Ciências em 9 de junho, pesquisadores da UAB eliminaram o gene para LRRK2 (pronuncia-se "larc dois") em ratos e combinaram os genes destes animais com modelos genéticos de Parkinson.
"Nós descobrimos que este ofereceu uma proteção muito boa sobre-expressão de uma proteína - alfa sinucleína - que é ligada à doença de Parkinson", disse Andrew West, Ph.D., autor principal do artigo e John A. e Ruth R. Jurenko Endowed professor em Neurologia da UAB.
O modelo genético utilizado no estudo UAB imita mais de perto a doença de Parkinson do que os outros modelos, mais frequentemente utilizados, o que sugere que a inibição LRRK2 em humanos poderia ajudar mais do que aqueles com as formas genéticas menos comuns.
"O conjunto de pacientes de Parkinson que podem se beneficiar de drogas LRRK2 pode ser maior do que se pensava", disse West.
O laboratório de West está trabalhando em estreita colaboração com outros baseados em Birmingham Southern Research Institute através do Alabama Drug Discovery Alliance para desenvolver rapidamente os inibidores LRRK2. Eles esperam chegar a testes em humanos já em 2015.
A doença de Parkinson afeta mais de um milhão de americanos. Os tremores, rigidez muscular e lentidão de movimentos são os sintomas mais comuns da doença. Estes sintomas são causados por uma perda massiva de células na substantia nigra, a região do cérebro que ajuda a controlar o movimento. As células que morrem são preenchidos com pedaços de alfa-sinucleína, tornando-se o principal suspeito na doença de Parkinson.
O problema é que os pesquisadores não encontraram uma maneira de controlar os níveis de alfa-sinucleína diretamente.
"É uma proteína normal - na verdade, uma das proteínas mais altamente abundantes no cérebro - por isso não é fácil descobrir como bloquear a sua progressão em agregados que se espalham através do cérebro", disse West.
É por isso que os pesquisadores de Parkinson estão animados sobre a LRRK2. Em 2006, West demonstrou que todas as mutações conhecidas em LRRK2 aumentam a atividade LRRK2. Outros estudos mostraram que LRRK2 está bioquimicamente relacionada com alfa-sinucleína em várias formas.
Uma vez descobertas nos ratos, a idéia foi que o desenvolvimento de medicamentos para reduzir a atividade LRRK2 deva oferecer proteção contra os danos causados pela alfa-sinucleína, de acordo com West.
Formas genéticas do mal de Parkinson que têm destacado envolvimento LRRK2 na doença são comuns em algumas populações, incluindo os de judeus Ashkenazi e do berbere Norte Africano, onde a presença do Parkinson é herdada em até 40 por cento dos casos.
"Mas isso cai drasticamente, dependendo da sua origem étnica", disse West. "Se você é de uma população europeia, branca, é mais da ordem de 2 a 3 por cento. Isso pode ser importante em estudos iniciais humanos para decidir quem deve primeiro usar drogas para LRRK2".
Qualquer avanço tratamento seria bem-vindo no mal de Parkinson, diz West que não viu nenhum medicamento verdadeiramente eficaz desde a L-dopa foi desenvolvida há 50 anos.
"Juntamente com a Southern Research Institute, temos uma linha de pesquisa (pipeline) de medicamento muito forte, e esperamos estar em estudos humanos, já no próximo ano", disse West. "Mas ao mesmo tempo que o trabalho está em curso, é preciso fazer uma pergunta maior: o que acontece se você simplesmente remover toda a atividade LRRK2? Abordagens modernas permitem aproximar o que a droga perfeita faria em ratos e camundongos."
Os resultados, capturados no jornal PNAS, enfatizam a importância do LRRK2 e da necessidade de um estudo mais aprofundado, que West está perseguindo.
"Achamos que LRRK2 é ligar para a doença de Parkinson, em mais de uma maneira", explicou West. "Está tornando a doença mais provável de acontecer e levando-a a progredir mais rapidamente, quando acontece. Então pensamos que nocauteando LRRK2 fará o oposto. Retardar a doença ou torná-la muito menos propensa a desenvolver "
Mesmo diminuindo a doença marginalmente poderia ter um enorme efeito sobre os pacientes com doença de Parkinson, nota West. Drogas como L-dopa são eficazes em controlar os sintomas e tornar a vida viável para os pacientes; mas, eventualmente, para de trabalhar, e os efeitos colaterais, inevitavelmente, tornar-se tão graves quanto a própria doença, diz West.
Inibidores do LRRK2 poderiam estender a janela útil para o tratamento com L-dopa.
"Enquanto que a L-dopa pode ser eficaz por 10 anos atualmente, se inibidores LRRK2 retardam a progressão da doença, poderia estender significativamente a eficácia das drogas existentes para 20, 30 ou 40 anos - basicamente o resto da vida do paciente." (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: University of Alabama at Birmingham.
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