Futuro cenário para as discinesias induzidas por Levodopa na doença de Parkinson

18/03/2015 - Após a sua primeira utilização em clínica desde 1960, a administração oral de L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-dopa) continua a ser o principal tratamento para os pacientes da doença de Parkinson (DP). Embora a grande maioria responda positivamente ao tratamento, uma proporção significativa de pacientes com DP desenvolve flutuações diárias em mobilidade e movimentos involuntários problemáticos conhecidos como discinesias induzidas por levodopa (LIDs). O tempo de chegada ao início e gravidade desta complicação motora apresenta grande variabilidade individual que limita o uso a longo prazo de levodopa e estratégias clínicas destinadas a reduzir as manifestações da LID. Nos últimos anos, um esforço considerável tem sido feito para compreender a base neurobiológica desta complicação motora. Em particular, a evidência recente proveniente de estudos em humanos e animais tem contribuído fortemente para reduzir as lacunas em nosso conhecimento da patogênese da LID.

Os papéis neste tópico de pesquisa destacam vários temas relevantes para a compreensão da base clínica e neurobiológica da LID. De uma perspectiva neuropsicológica, Pietracupa et al. (1) exploraram a clínica associada à pobre consciência da LID em pacientes com DP; uma vez que os poucos estudos realizados até agora têm utilizado diferentes métodos e diferentes populações de pacientes, várias hipóteses têm sido postuladas, que sugerem que vários mecanismos possíveis podem estar envolvidos. Um dos mecanismos mais recentemente propostos enfatiza o papel dos déficits proprioceptivos e sensório-motores associadas ao comprometimento das vias posteriores parietal-ponto-cerebelar, como muito bem testado em uma amostra de pacientes com DP com e sem LID no estudo de Stevenson et al. (2). Além disso, através de uma abordagem top-down, o presente tópico apresenta em primeiro lugar os mais recentes achados neurofisiológicos em modelos humanos obtidos utilizando técnicas de neuroimagem e, em seguida, move-se em direção a mecanismos celulares e moleculares da LID em modelo animal.

Finlay et al., (3) adotaram sistematicamente esta abordagem na revisão da literatura recente com o escopo para definir uma estratégia de tradução que pode fazer a ponte de estudos em animais (que permitem avaliar os efeitos precisos do tratamento medicamentoso) com dados de neuroimagem sobre os seres humanos. Estes autores também discutiram a última evidência fornecida por nossos trabalhos (4,5), onde demonstramos que a LID em pacientes são caracterizadas por anormalidades anatômicas e funcionais do córtex pré-frontal, envolvendo a área motora suplementar (SMA) e do córtex frontal inferior (IFC). Essa noção foi recentemente confirmada por dois grupos independentes que investigam LID pacientes durante a fase ON da terapia levodopa (6,7). Em particular, Herz et al., (6) atividade funcional do cérebro com a LID investigada durante uma tarefa motora, continuamente durante 45 minutos após a ingestão de levodopa antes do início do pico de dose-discinéticas. Eles descobriram que pacientes com DP com discinesias exibem uma hipersensibilidade imediata da SMA e putâmen à levodopa. Além disso, a conectividade funcional anormal em situação de repouso entre a IFC e o putâmen foi demonstrada em pacientes com DP com LID em 60 minutos após a ingestão de levodopa, em consonância com os picos de discinesia na hora prevista (7).

Além da fenomenologia múltipla de LID em pacientes com DP, novas perspectivas sobre a fisiopatologia dos distúrbios do movimento hipercinéticas derivam de estudos realizados em pacientes com distonia idiopática, discinesia tardia (DT) e síndrome de Gilles de la Tourette (GTS). A distonia é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares hipercinéticas anormais sustentadas ou intermitentes, muitas vezes de movimentos, posturas, ou ambos (8), repetitivos. O termo DT é referido a movimentos anormais produzidos pela exposição crônica a agentes bloqueadores do receptor de dopamina. Síndrome de Gilles de la Tourette (GTS) é um distúrbio neurocomportamental complexo de início na infância definido por tiques motores e fônicos, que pode ser muitas vezes complicada por comorbidades que poderiam progredir para mudanças comportamentais. Trabalhos recentes de neuroimagem demonstram a presença de anormalidades anatômicas que envolvem a IFC em todos esses transtornos (9-11). Isto é, que têm a hipótese de um mecanismo fisiopatológico comum para todas estas perturbações hipercinéticas, incluindo LID, com base na incapacidade de áreas pré-frontal específicas para suprimir os movimentos involuntários (12,13). Assim, outros papéis neste tópico abordam esta hipótese (14,15). As descobertas de Overviewing, relacionadas à PET, Alongi et al (14) discutem como esta técnica de neuroimagem demonstrou, tanto na distonia idiopática e GTS, alterações metabólicas e de neurotransmissão não se limitando à via córtico-palido-tálamo cortical, mas também dentro da rede cerebelar thalamo-cortical. (segue…)

Em conclusão, as contribuições incluídas neste tópico de pesquisa destacam o papel de diferentes áreas corticais e subcorticais, bem como de outros neurotransmissores além da dopamina na fisiopatologia das LID. Esperamos que esta pesquisa estimule um novo pensamento sobre os mecanismos neurobiológicos de LID. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Frontiers in Neurology.