Inje��o de c�lulas no c�rebro rep�e as perdas do mal de Parkinson
fonte: C�rebro Nosso

Que tal ganhar uma inje��o de novos neur�nios no seu c�rebro? Parece fic��o cient�fica? Pois � s�rio: essa � uma sa�da para pacientes sofrendo de doen�as neurodegenerativas como o mal de Parkinson, em que uma regi�o do c�rebro atrofia e morre ao longo dos anos, deixando a pessoa com uma s�rie de problemas. J� tem gente inclusive por a� andando h� mais de dez anos com um verdadeiro implante neuronal que reverte os sintomas da doen�a.

O mal de Parkinson � o resultado da perda de um grupo muito espec�fico de neur�nios no c�rebro - aqueles situados na base do c�rebro que fabricam dopamina e enviam-na aos n�cleos basais, na parte da frente do c�rebro, que regulam os movimentos. Na falta desses neur�nios dopamin�rgicos, falta dopamina para facilitar e regular os movimentos. O resultado � a rigidez, tremores, e a dificuldade de iniciar movimentos caracter�sticos da doen�a.

O tratamento mais comum do parkinsonismo � a ingest�o de L-DOPA, uma subst�ncia que o c�rebro transforma em dopamina. A droga pode ter efeitos maravilhosos em algumas pessoas, mas infelizmente n�o � sem seus problemas. Os dois lados do tratamento foram muito bem ilustrados no filme "Tempo de Despertar", baseado numa hist�ria ver�dica, com Robert de Niro e Robin Williams no papel do neurologista ingl�s Oliver Sacks.

O problema principal do tratamento com qualquer droga que se tome cotidianamente � que o c�rebro vai se habituando, de modo que � necess�rio cada vez mais droga para se conseguirem os mesmos efeitos. E chegando a altas doses, come�am os efeitos colaterais. Por isso alguns pacientes precisam parar de usar a L-DOPA - e os tremores logo voltam.

Claro que a melhor alternativa seria repor os neur�nios perdidos. Para isso, bastaria conseguir uma fonte de neur�nios semelhantes aos perdidos e transplant�-los no local adequado, e esperar que eles sobrevivam e funcionem normalmente. Se o transplante se integrar com sucesso, os novos neur�nios passariam a fornecer a dopamina necess�ria nas doses e horas adequadas segundo a demanda do pr�prio c�rebro, evitando assim a habitua��o.

E a� vem o problema. De onde conseguir neur�nios dopamin�rgicos para o transplante? Uma fonte s�o fetos humanos de 6 a 9 semanas abortados naturalmente, nos quais os neur�nios dopamin�rgicos acabaram de se formar. Esses neur�nios s�o retirados do doador e injetados diretamente nos n�cleos basais dos pacientes, onde a dopamina � necess�ria.

Os primeiros transplantes foram feitos no final dos anos 80, pelo neurologista sueco Olle Lindvall, da Universidade de Lund. Como � necess�rio que as c�lulas se integrem ao c�rebro do paciente, a recupera��o n�o � imediata. Mesmo assim, logo no primeiro ano de implanta��o os resultados j� eram vis�veis. E o mais importante � que o efeito � duradouro: acaba de ser publicado um estudo com um paciente que recebeu um transplante h� dez anos, e que at� hoje continua fabricando dopamina. Apesar da rapidez com que a doen�a normalmente progride, o paciente tem apenas resqu�cios de rigidez e tremores.

O problema � que o transplante s� funciona com tecido fetal: neur�nios dopamin�rgicos adultos transplantados n�o se integram, e logo morrem. E como se n�o bastassem todos os problemas �ticos, t�cnicos e legais ao redor do uso de fetos humanos, cada transplante requer material de ao menos seis doadores, para que haja dopamina suficiente para reverter os sintomas da doen�a.

Era preciso conseguir outra fonte de c�lulas para viabilizar os transplantes em escala terap�utica, e n�o somente cl�nica. Por isso o alvoro�o, no final dos anos 90, ao redor da descoberta de "c�lulas-tronco" nos mais diversos locais: medula �ssea, m�sculo, e at� mesmo no c�rebro de animais adultos.

C�lulas-tronco s�o umas poucas c�lulas imaturas que permanecem "escondidas" e dormentes no adulto, mas que quando ativadas t�m o potencial de se tornarem qualquer tipo de c�lula do corpo. Inclusive... neur�nios! Todo mundo logo pensou a mesma coisa: a solu��o ideal seria encontrar as c�lulas-tronco do pr�prio paciente, multiplic�-las para ter n�mero suficiente, ativ�-las, e injet�-las no c�rebro.

Multiplicar c�lulas-tronco e transform�-las em neur�nios � a especialidade do ingl�s Clive Svendsen, que esteve em dezembro de 2000 no Rio participando de um curso organizado pela UFRJ, com o apoio da Unesco. Partindo de c�lulas-tronco isoladas do c�rebro de embri�es humanos, Svendsen bolou um m�todo para obter grandes n�meros de neur�nios em pouco tempo: trata-se de uma m�quina que corta bolos de c�lulas em pedacinhos.

C�lulas-tronco em cultura, ou seja, mantidas em um caldo nutritivo morninho numa placa de vidro perfeitamente limpa, v�o se dividindo em duas, depois quatro, depois oito, depois dezesseis c�lulas... e assim por diante, formando pequenas esferas, como bolinhas feitas de bolinhas menores. Se continuassem assim sem parar, a uma velocidade de apenas uma divis�o por dia, como c�lulas-tronco de camundongo, seriam suficientes meros 30 dias para conseguir um bilh�o de c�lulas. Conseguindo transformar todas em neur�nios, seria o suficiente para transplantar em mais de 200 pacientes!

S� que c�lulas-tronco humanas levam 5 a 6 dias para se duplicarem. E quando as esferas atingem um certo tamanho, somente as c�lulas na superf�cie continuam se dividindo - e as do centro come�am a morrer. O rem�dio � ir dividindo as esferas � medida em que crescem. Mas como?

Uma maneira � triturar os bolinhos mecanicamente, como se faz com torr�es de a��car. Mas metade das c�lulas morre no processo. Outra maneira � separar as c�lulas na m�o, usando uma varetinha de vidro sob o microsc�pio. Mas completamente separadas, elas n�o crescem t�o bem. E haja paci�ncia...

A m�quina de Svendsen resolveu o problema enganando as c�lulas da esfera. Como um cortador de tomates autom�tico, a m�quina encontra uma esfera, corta-a ao meio, gira-a de lado, e corta-a ao meio de novo, criando quatro pedacinhos iguais. As c�lulas continuam contentes, achando que nunca foram separadas, e retomam a divis�o. Com esse m�todo, � poss�vel em cinco meses chegar a 10 milh�es de c�lulas-tronco humanas - o suficiente para uns dois transplantes - a partir de uma �nica esfera de 100 c�lulas.

Com a ajuda de subst�ncias que o pr�prio corpo produz, � poss�vel acelerar a multiplica��o das c�lulas. Continuando indefinidamente, daria para ter c�lulas para implantar em todo mundo que precisa. S� que elas acabam morrendo ap�s um certo n�mero de divis�es. Como qualquer c�lula saud�vel, tamb�m essas t�m um "rel�gio" que conta o tempo de vida pelo n�mero de vezes que a c�lula se dividiu. O recorde atual de Svendsen � 405 dias, ou umas 90 divis�es. (E por que ent�o o transplante n�o morre ao final de 405 dias? Ao se transformar em neur�nio, a c�lula p�ra de se dividir - e p�ra, portanto, o reloginho. Por isso os neur�nios sobrevivem tantos anos depois de transplantados).

Mesmo assim, com tantas divis�es, e em se tratando de c�lulas que t�m o potencial de se transformar em qualquer coisa, havia o medo das c�lulas perderem o "rel�gio" e acabarem formando um tumor. O que � a �ltima coisa de que uma pessoa j� doente precisa.

Normalmente, o pr�prio contato entre as c�lulas, como se elas come�assem a se acotovelar numa sala apertada, faz com que elas parem de se dividir. Mas �s vezes ocorre alguma mudan�a nas c�lulas que faz com que elas percam essa "inibi��o por contato", e o resultado � um tumor, um grupo de c�lulas maior do que devia ser. E se al�m disso o rel�gio parar de funcionar, tem-se um tumor que continua crescendo indefinidamente - ou um c�ncer.

O primeiro teste que Svendsen fez foi pousar as esferas em um vidro tratado com produtos que imitam o ambiente no c�rebro. Logo as esferas se colaram ao vidro, se transformaram em neur�nios e em c�lulas gliais, que d�o suporte aos neur�nios, e foram se espalhando pelo vidro, formando um tapete lisinho, sem bolotas. Ou seja, sem formar tumores.

O teste seguinte foi fazer transplantes em ratos de laborat�rio. Svendsen e seu grupo pegaram c�lulas-tronco do c�rebro de embri�es humanos, expandiram-nas em cultura, e implantaram 60 ratos com 2 milh�es de c�lulas em cada um. As c�lulas pararam de se dividir e se transformaram em neur�nios e c�lulas gliais, como esperado. Tumores n�o parecem ser um risco.

S� que... nenhum dos neur�nios no transplante fabricavam dopamina, o que era justamente a raz�o de ser dos experimentos! Quer dizer: j� se conseguem neur�nios a rodo para transplantes, mas o problema � faz�-los produzir dopamina. Mas j� est�o surgindo m�todos para contornar o problema, usando subst�ncias produzidas pelo pr�prio c�rebro e intera��o com outras c�lulas para convencer os neur�nios rec�m-chegados a produzir dopamina. Uma vez ultrapassado esse empecilho, o transplante de c�lulas-tronco deve entrar em fase de teste com humanos.

Al�m de oferecer grande n�mero de c�lulas para o transplante, as c�lulas-tronco resolvem o problema da rejei��o. Como qualquer peda�o de pele ou de rim enxertado, as c�lulas implantadas no c�rebro podem ser rejeitadas caso o doador n�o seja compat�vel. O c�rebro tem a vantagem de ser protegido por uma barreira que impede que as c�lulas do sistema imunol�gico entrem e descubram o transplante. S� que essa barreira � necessariamente destru�da para que o transplante seja feito, e durante os seis meses que ela leva para se recompor, � necess�rio um tratamento com imuno-supressores, como a ciclosporina.

Com as c�lulas-tronco o problema da rejei��o pode deixar de existir: bastaria fazer uma pun��o na medula, ou em um m�sculo do pr�prio paciente, isolar uma c�lula-tronco, faz�-la se dividir em cultura at� obter alguns milh�es de c�lulas, e injetar tudo no c�rebro. � o auto-transplante. Quer dizer: logo chegar� o dia em que o paciente com mal de Parkinson ser� a sua pr�pria salva��o.

Fontes:
Piccini P et al. (1999). Dopamine release from nigral transplants visualized in vivo in a Parkinson's patient. Nature Neuroscience 2, 1137-1140.
Bj�rklund A, Lindvall O (2000). Cell replacement therapies for central nervous system disorders. Nature Neuroscience 3, 537-544.