February 12, 2015 - Cientistas do campus da Florida do “The Scripps Research Institute” (TSRI) pela primeira vez descobriram um mecanismo de morte que poderia sustentar um leque de doenças neurodegenerativas mais intratáveis, como Alzheimer, Parkinson e ALS.
O novo estudo, publicado recentemente na revista Brain, revelou o mecanismo de toxicidade de uma forma incorreta da proteína que sustenta doenças de príon, como a encefalopatia espongiforme bovina ("doença da vaca louca") e seu equivalente humano, a doença de Creutzfeldt-Jakob.
"Nosso estudo revela um novo mecanismo de morte neuronal envolvido em uma doença de desdobramento neurodegenerativo da proteína", disse Corinne Lasmézas, professor do TSRI que liderou o estudo. "É importante ressaltar que a morte dessas células é evitável. Em nosso estudo, os neurônios doentes em cultura e num modelo animal foram completamente resgatados por tratamento, apesar da continuação da presença da incorreta proteína tóxica. Este trabalho sugere estratégias de tratamento para doenças de príon - e possivelmente outra proteína desdobrada (ou "misfolding") de doenças como o mal de Alzheimer ".
Falha e Resgate de células cerebrais
No novo estudo, os cientistas usaram uma forma desdobrada (ou "misfolding") da proteína da doença priônica, chamada TPRP, um modelo que eles tinham desenvolvido anteriormente, para estudar a neurodegeneração induzida por proteína desdobrada (ou "misfolding") em laboratório. Proteínas deformadas são a causa comum do grupo de doenças que compreendem príon, Alzheimer, doenças de Parkinson, ALS e outras condições.
Utilizando técnicas bioquímicas, os investigadores demonstraram que a TPRP induz morte neuronal por profundo empobrecimento da NAD + (nicotinamida adenina dinucleótido) -a metabolito conhecido como uma coenzima que é comum a todas as células e necessária para a produção de energia e homeostase celular.
Restaurar a NAD + provou ser o fator crítico para o resgate dos neurônios submetidos à lesão TPRP. Mesmo quando acrescentada três dias após a exposição TPRP, uma infusão de NAD + reverteu dentro de apenas algumas horas o destino de neurônios que tinham sido condenados à destruição.
"O nosso estudo mostra, pela primeira vez que uma falha do metabolismo de NAD + é a causa de perda neuronal após a exposição a uma proteína mal dobrada," disse Lasmézas.
A perda de NAD + também aciona células autofagia - a forma como se livrar do material danificado, tais como proteínas mal dobradas e apoptose, ou morte celular programada, o último recurso do celular quando tudo começa a dar errado. No entanto, os pesquisadores demonstraram que esses mecanismos não iniciam a morte neuronal.
"Nós mostramos que a apoptose ou morte celular programada e autofagia não são jogadores primários no efeito cascata de morte", disse o cientista da equipe Minghai Zhou, o primeiro autor do estudo. "Nenhuma modulação de nenhum desses processos altera significativamente a morte de neurônios TPRP-expostos. Isso tudo é causado por NAD + desaparece – e a célula não pode sobreviver sem ela."
Lasmézas observou a perda de NAD + é sugestiva de outras doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson onde a depleção de NAD + pode desempenhar um papel na insuficiência mitocondrial.
Nova subvenção para apoiar investigação suplementar
A recente doação de US $ 1,4 milhões do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS) continuará a apoiar o trabalho de vislumbrar para as drogas candidatas de com base nas novas descobertas.
Lasmézas e Louis Scampavia, um professor associado TSRI de terapias moleculares, será co-investigador principal do novo estudo de três anos, cuja equipe também vai incluir Tom Bannister, diretor científico associado do TSRI Instituto de Pesquisa Scripps Translational da Florida.
Os cientistas desenvolveram vários testes preliminares para moléculas capazes de restaurar NAD + e planejam começar a esses testes na High Throughput Screening, instalação do Scripps Florida.
Desde que foi criada, em 2005, a instalação de Triagem Scripps Florida High Throughput examinou mais de 200 alvos em mais de 235 colaborações industriais e acadêmicas - várias destas colaborações têm produzido candidatos a ensaios clínicos de sucesso. A facilidade de descoberta de drogas é atualmente capaz de habitualmente filtrar um quarto de milhão de compostos em um único dia. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Medical Express.
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